| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Атезолизумаб 1 2 | 840 мг или 1200 мг или 1680 мг (в/в инфузия), развести в 250 мл 0,9% натрия хлорида | Вводить в течение 60 минут, при хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. |
| Бевацизумаб 3 | 15 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% | Первую инфузию вводить в течение 90 минут. При хорошей переносимости последующие инфузии вводить в течение 60 или 30 минут. |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности атезолизумаба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. |
| Артериальная гипертензия | Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна адекватно контролироваться до начала приема бевацизумаба. Во время терапии бевацизумабом также необходимо контролировать артериальное давление. |
| Инфузионные реакции | С введением атезолизумаба связан низкий риск инфузионных реакций. Однако при появлении инфузионных реакций необходимо снизить скорость инфузии, а в качестве премедикации после ИР 1-2 степени можно использоваться блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов (дифенгидрамин) и парацетамол. При ИР 3-4 степени терапию атезолизумабом стоит отменить. |
| Заживление ран | Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран и не должен назначаться пациентам с серьезной незаживающей раной или язвой. Следует воздержаться от введения бевацизумаба, по крайней мере, за 28 дней до плановой операции. Прием бевацизумаба можно возобновить через 28 дней после операции при условии полного заживления раны. |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром |
Отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ч до 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия. |
| Протеинурия | При терапии бевацизумабом может повышаться риск развития протеинурии. Исходный анализ мочи на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии и по клиническим показаниям. Рутинное тестирование перед каждым лечением больше не рекомендуется, так как снижение дозы при низких/промежуточных уровнях протеинурии не рекомендуется. Клиницистам рекомендуется периодически (например, каждые 3-4 месяца) или у пациентов с клиническими симптомами (например, отек/необъяснимая гипоальбуминемия) контролировать общий анализ мочи, поскольку может потребоваться прерывание лечения, если протеинурия составляет> 3 г/л. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ, общий анализ мочи; при наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок. В дальнейшем перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, контролировать СКФ. Контроль уровня гормонов ТТГ - каждые 3 месяца, КТ ОГП - 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | |
| ≥ 15 | Полная доза |
| <15 | Атезолизумаб не изучался при тяжелой почечной недостаточности. Рекомендуем применять с осторожностью. При гемодиализе - редукция дозы не требуется. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Бевацизумаб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | Нет данных о редукции доз при почечной недостаточности. При гемодиализе редукции доз также не требуются. |
| Пневмонит | |
| 2 степень | Приостановить терапию атезолизумабом. Терапия может быть возобновлена после снижения тяжести явления до 0-1 степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до <10 мг перорально в сутки. |
| 3-4 степень | Отмена терапии атезолизумабом |
| Иммуноопосредованный гепатит | |
| АЛТ/АСТ >5 х ВГН или общий билирубин 1.5-3 х ВГН |
Отложить лечение до тех пор пока токсичность не снизится до 0-1 степени. Возобновить лечение в прежних дозах. Если токсичность не проходит до 0–1 степени в течение 12 недель и более после последней дозы атезолизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием атезолизумаба следует прекратить навсегда. |
| АСТ/АЛТ >5 х ВГН или общий билирубин >3 х ВГН | Отмена атезолизумаба |
| Иммуноопосредованный колит | |
| 2-3 степень колита или диареи |
Отложить начало лечения до снижения токсичности до 0-1 степени. При необходимости назначить ГКС. Если токсичность не проходит до 0–1 степени в течение 12 недель и более после последней дозы атезолизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием атезолизумаба следует прекратить навсегда. |
| Иммуноопосредованный колит | |
| 4 степень колита или диареи или рецидивирующий колит или диарея 3 степени | Отмена терапии атезолизумабом |
| Эндокринопатии | |
| Симптоматическая эндокринопатия 3 или 4 степени (гипотериоз, гипертиреоз, гипофизит), недостаточность коры надпочечников 3-4 степени, диабет 3-4 степени тяжести | Приостановить лечение до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций. Возобновить лечение только при условии продолжения гормонозаместительной терапии до появления симптомов нежелательных реакций. В случае рецидива симптомов, несмотря на гормонозаместительную терапию, до 3 или 4 степени - отмена атезолизумаба. |
| Кожная сыпь | |
| 3 степень | Приостановить терапию препаратом атезолизумаб. Терапия может быть возобновлена после разрешения сыпи и снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до <10 мг перорально в сутки. |
| 4 степень | Отмена атезолизумаба |
| Миастенический синдром/злокачественная миастения, синдром Гииена- Барре и менингознцефалит | |
| Любая степень тяжести | Отменить терапию атезолизумабом навсегда |
| Иммуноопосредованный панкреатит | |
| Повышение уровня амилазы или липазы в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени (в >2 раза превышает ВГН) или панкреатит 2-ой или 3-ей степени | Приостановить терапию атезолизумабом. Терапия может быть возобновлена после снижения тяжести явления (повышение уровня амилазы и липазы) до 0-1 степени в течение 12 недель или купирования симптомов панкреатита и снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до <10 мг перорально в сутки. |
| 4 степень или любая степень рецидивирующего панкреатита | Полная отмена атезолизумаба |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - протеинурия | |
| Менее чем 1 г/л | Полная доза |
| ≥ 1 г/л | Продолжить в полной дозе, контроль белка в суточной дозе за 3 дня до назначения бевацизумаба. При развитии нефротического синдрома - отмена бевацизумаба. |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - суточная протеинурия | |
| ≤ 2 г/24 час. | Полная доза |
| 2-4 г/24 час. | Временно прервать лечение, контроль суточной протеинурии каждые 2 недели. Продолжить терапию бевацизумабом в полной дозе при снижении уровня суточной протеинурии ≤ 2 г/24 час. |
| ≥4 г/24 час. | Отмена бевацизумаба |
| Нежелательные явления характерные для бевацизумаба - артериальная гипертензия | |
| <160/100 (бессимптомно) | Полная доза |
| ≥160/100 (бессимптомно) |
Если ранее артериальное давление было в пределах нормы – необходимо отложить инфузию бевацизумаба, начать антигипертензивную терапию под контролем АД. Если снижение АД до привычных цифр произошло в течении часа - после снижения возможно рассмотреть введение бевацизумаба в полной дозе, но скорость ввдения бевацизумаба должна быть в 1,5 раза ниже от первоначальной. Если артериальное давление не вернется к привычному диапазону (как до лечения) в течение 1 часа, приостановите введение бевацизумаба и последующие инфузии следует проводить в течении минимум 3-х часов. |
| Гипертонический криз | Отмена введения бевацизумаба |
| Атезолизумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Иммуносупресанты (например, глюкокортикостероды) | Снижение эффективности иммунодепрессантов и пембролизумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия | Рекомендуется, чтобы пациенты, нуждающиеся в кортикостероидах до начала лечения, получали минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалентного стероида в день). Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные глюкокортикостероиды или другие иммуносупрессанты могут использоваться для лечения иммуно-опосредованных НЯ. |
| Бевацизумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Лекарственные препараты, вызывающие перфорацию желудочно-кишечного тракта (например, метилналтрексон, НПВП, стероиды) | Аддитивный риск перфорации желудочно-кишечного тракта | Избегайте комбинаций |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Ранее существовавшая артериальная гипертензия должна контролироваться до начала терапии бевацизумабом и в процессе лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | При лечении бевацизумабом повышен риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. В некоторых случаях перфорации могут развиваться во время инфузии препарата, однако в большинстве случаев риск развития перфорации сохраняется до 50 дней с момента инициации лечения. Клиническими симптомами могут быть лихорадка, боль в животе, вздутие, отсутствие стула, тошнота, рвота. Терапия должна быть навсегда прекращена у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, либо у больных с формированием свища. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоэмболические осложнения |
На фоне терапии бевацизумабом могут возникать артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен и нарушения мозгового кровообращения. Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие факторов риска. Пациентам с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений необходима антитромботическая терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. | |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) | ||
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Феоктистова Полина Сергеевна | к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 | ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва |
| Большакова Елена Алексеевна | врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |