| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Осимертиниб | 80 мг (перорально) | Один раз в день независимо от приема пищи в одно и тоже время, каждый день, хорошо запивая водой |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности осимертиниба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. При вторичной антиэметогенной профилактике учесть риск удлинения интервала QT при применении ондансетрона, метоклопрамида. |
| Кардиоваскулярная токсичность осимертиниба |
Осимертиниб ассоциирован с кардиоваскулярной токсичностью в виде кардиомиопатии/снижения ФВ ЛЖ (до 4% случаев). Пациенты перед началом лечения должны пройти обследование в объеме электрокардиограммы (ЭКГ), биохимического анализа крови (глюкоза, креатинин и СКФ, калий, натрий, АЛТ, АСТ). Оценка состояния сердца в динамике, по клиническим показаниям и при начале приема новых лекарств, влияющих на интервал QT. Не является обязательными для начала терапии осимертинибом, но целесообразно у пациентов с кардиологической патологией выполнение: эхокардиограммы (ЭХО-КГ), развернутой липидограммы, тропонина I или Т. |
| Удлинение интервала QT |
При приеме препарата присутствует риск удлинения QT (4%) и его осложнения в виде жизнеугрожающей аритмии (полиморфная желудочковая тахикардия). Необходимо с осторожностью применять у пациентов: 1. С врожденным синдромом удлиненного интервала QT; 2. Ранее получающих высокие кумулятивные дозы антрациклинов; 3. Принимающих лекарства, которые могут удлинять интервал QT; 4. С электролитными нарушениями. Факторы риска следует корректировать до начала лечения. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые могут удлинять интервал QT. |
| Акнеподобная сыпь |
Таргетная терапия EGFR приводит к угревой сыпи (57%) с пиком возникновения в первые 2–4 недели. Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности. |
| Диарея | При развитии диареи целесообразно назначение противодиарейных средств (например, лоперамида). |
| Легочная токсичность |
В исследованиях FLAURA и AURA частота интерстициальной болезни легких (ИБЛ) составила 10,4% у японских, 1,8% у других азиатских пациентов и 2,8% у неазиатских пациентов. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких и сходных нежелательных реакций составила 85 дней). В клинические исследования не включались пациенты с ИБЛ в анамнезе, ИБЛ, вызванной приемом ЛС, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИБЛ, для этого по показаниям необходимо выполнить КТ ОГП и спирометрию. Терапию осимертинибом следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение. |
| Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | Описано несколько клинических случаев с развитием данного явления на фоне терапии осимертинибом в сроки от 8 до 64 дней. Методов профилактики не существует. При подозрении на развитие синдрома Стивенса–Джонсона (проявления в виде красноватых пятен и круглых «очажков» на теле, в центре которых часто находится пузырь; также синдром может проявляться в виде шелушения кожи и появления язв во рту, глотке, в носу, на половых органах и глазах) необходимо отменить прием осимертиниба и незамедлительно начать обследование и лечение в стационарных условиях специализированного медицинского учреждения. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом терапии рекомендовано выполнить: 1. Клинический анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза крови, гормоны щитовидной железы мочевина, креатинин, СКФ, билирубин, АЛТ, АСТ, кальций, магний), коагулограмма; 2. ЭКГ; 3. Общий анализ мочи. Перед каждым курсом требуется: 1. Контролировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой; 2. биохимический анализ крови. Каждые три месяца и при появлении клинических признаков дисфункции сердца: 1.ЭХО-КГ и исследование тропонина T или I. Контроль коагулограммы показан только по клиническим показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Осимертиниб |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| Печеночная недостаточность | |
| Легкая-умеренная степень | Не требуется модификация дозы |
| Тяжелая степень ( АСТ > 5 ВГН либо билирубин > 3 ВГН) | Не рекомендовано применение (эффективность и безопасность приема осимертиниба у таких пациентов не изучалась и неизвестна) |
| Диарея | |
| 1–2 степень | Рекомендовано лечение диареи, не прерывая прием осимертиниба. Не требуется модификация дозы препарата |
| 3–4 степень |
Лечить диарею и отложить лечение до тех пор, пока токсичность не достигнет степени 0–2, рассмотреть возможность возобновления лечения осимертинибом следующим образом: Если степень 0–2 разрешилась в течение 3 недель: рассмотрите возможность возобновления лечения осимертинибом в той же дозе (80 мг) или в более низкой дозе (40 мг). Если диарея НЕ разрешилась до 0–2 степени в течение 3 недель: терапия осимертинибом прекращается. |
| Легочная токсичность | |
| Интерстициальные поражения легких (ИБЛ) | Рекомендуется окончательное прекращение лечения. |
| Удлинение интервала QT | |
| Удлинение интервала QTc с проявлениями/симптомами серьезной аритмии | Немедленная отмена препарата |
| QTc ≥ 500 мс как минимум на 2 отдельных ЭКГ | Приостановить лечение до тех пор, пока интервал QTc не станет < 481 мс или не восстановится до исходного уровня (если исходный QTc ≥ 481 мс). Затем возобновить лечение с уменьшенной дозой (40 мг). |
| Кожная сыпь | |
| 1-2 степень | Модификация дозы не требуется. |
| 3-4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не уменьшится до степени 0–2. Возобновление приема осимертиниба осуществляется следующим образом: если степень 0–2 разрешилась в течение 3 недель, то рекомендовано возобновление лечения осимертинибом в той же дозе (80 мг) или в более низкой дозе (40 мг). Если кожная токсичность не разрешилась до 0–2 степени в течение 3 недель, то необходимо полное прекращение приема осимертиниба. |
| Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | Прекращение терапии осимертинибом |
| Апластическая анемия | |
| Апластическая анемия любой степени | При развитии признаков и симптомов, указывающих на апластическую анемию, следует рассмотреть возможность тщательного наблюдения за пациентом и прерывания приема препарата или прекращения приема осимертиниба. Прием осимертиниба следует прекратить у пациентов с подтвержденной апластической анемией. |
| Осимертиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность осимертиниба из-за снижения клиренса | Мониторинг токсичности осимертиниба |
| Лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc (например, азоловые противогрибковые средства, трициклические антидепрессанты, антиаритмические средства и т. д.). | Аддитивный эффект осимертиниба; может привести к трепетанию-мерцанию и остановке сердца. | Избегайте сочетания или минимизируйте дополнительные факторы риска (например, коррекция электролитного дисбаланса) и контролируйте ЭКГ на наличие признаков сердечной аритмии. |
| Сильные индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой, апалутамид, энзалутамид и т. д.) | Снижение эффективности осимертиниба из-за увеличения клиренса/снижения концентрации в сыворотке. | Избегайте комбинации или рассмотрите возможность увеличения дозы осимертиниба (при тщательном мониторинге) до 160 мг в день. Дозу осимертиниба следует снизить до 80 мг в день через 3 недели после прекращения приема сильного индуктора CYP3A4. |
| Субстраты BCRP/ABCG2 (например, глекапревир и пибрентасвир, пазопаниб, розувастатин, сульфасалазин, топотекан) | Повышенная концентрация субстратов BCRP/ABCG2 в сыворотке | Избегайте комбинации или внимательно следите за токсичностью, связанной с воздействием, например симптомы миопатии или рабдомиолиза при применении в сочетании с розувастатином |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Анорексия |
Снижение аппетита, сопровождающееся отказом от приема пищи.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anorexia-cachexia |
|
| Кардиотоксичность |
Удлинение интервала QT может привести к желудочковым аритмиям и летальному исходу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Кожная сыпь | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нарушения со стороны органов зрения | Симптомы могут включать боль в глазах, нечеткость зрения, блефарит, увеит, неврит зрительного нерва, стеноз слезных протоков, конъюнктивит, гиперлакримацию, слезотечение или сухость глаз и светобоязнь. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Апластическая анемия | Сообщалось о редких случаях апластической анемии, включая смертельные исходы, на терапии осимертинибом. Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах апластической анемии, включая, помимо прочего, постоянную лихорадку, синяки, кровотечение, бледность, инфекцию и усталость. При развитии признаков и симптомов, указывающих на апластическую анемию, следует рассмотреть возможность тщательного наблюдения за пациентом и прерывания приема препарата или прекращения приема осимертиниба. Прием осимертиниба следует прекратить у пациентов с подтвержденной апластической анемией. | |
| Легочная токсичность | Легочная токсичность может проявляться дыхательной недостаточностью в виде повреждения легочной паренхимы и развитием интерстициальной болезни легких. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Большакова Елена Алексеевна | врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Чиж Григорий Алексеевич | врач - онколог, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии | ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки |