| День 1-5 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант 6 5 1 | 125 мг (перорально) в 1-й день, 80 мг во 2-3 дни | Принимать за 60 минут до химиотерапии в 1-й день.<br> Во 2-5 дни применять утром независимо от приёма пищи. |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии в 1-5 дни |
| Ондансетрон 2 | 8-16 мг (в/в), развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут в 1-й день |
| Дексаметазон | 8-12 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут 1-5 дни |
| Темозоломид 3 4 | 150-200 мг/м2 (внутривенная инфузия) | Вводить в течение 90 минут |
| MgSO4 (магния сульфат) | 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут 1-5 дни |
| Цисплатин 7 8 | 20 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 120 минут 1-5 дни |
| 0,9% раствор натрия хлорида | 1000 мл (в/в инфузия) | Вводить в течение 60 минут 1-5 дни |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Возможны комбинации: 1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон 3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики. |
| Инфекционные осложнения | При приёме темозоломида возможно возникновение оппортунистических инфекций (например, пневмоцистной пневмонии) или реактивации вируса гепатита B, особенно у пациентов на фоне длительной терапии глюкокортикостероидами. Следует оценивать риски возникновения инфекционных осложнений у пациентов, находящихся на терапии темозоламидом. Некоторые руководства рекомендуют профилактический приём Ко-тримоксазола 960 мг 1 раз в 2 дня (например, в понедельник, среду и пятницу) при снижении числа лимфоцитов <0.8*109/л до их восстановления до указанного числа. |
| Гематологическая токсичность | Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев. У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным темозоломид следует назначать с осторожностью. |
| Гидратация | С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида. |
| Дозирование цисплатина |
Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011. Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии: 1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70% 2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5) 3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5) 4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5) Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина. |
| Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) | Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию. |
| Вторичные опухоли | Описаны случаи возникновения вторичных опухолей, миелодиспластического синдрома и миелобластного лейкоза во время приёма темозоломида. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ и общий анализ мочи. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 1,0 до менее 1,5 | Отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН >1,5. При повторном появлении токсичности возможна редукция дозы темозоломида на 50 мг/м2/сут. |
| <1.0 | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозы темозоломида и цисплатина на 25% для последующих курсов. Рассмотреть вопрос профилактики Г-КСФ для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≥100 | Лечение продолжается без редукции доз |
| от 75 до менее 100 | Дозу темозоломида не редуцировать. При повторном появлении токсичности возможна редукция дозы на 50 мг/м2/сут. Дозу цисплатина редуцировать на 25% для последующих курсов. |
| < 75 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >100 и редуцировать дозу темозоломида и цисплатина на на 25% для последующих курсов. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | |
| ≥ 36 | Полная доза |
| < 36 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) | Без заместительной почечной терапии стоит использовать с осторожностью, при гемодиализе - возможно применение без снижения дозы. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Цисплатин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 |
Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25%, или рассмотреть сплит-режим (цисплатин 35 мг/м2 в день 1,8), или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 30 - 44 |
Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин. |
| 15 - 29 |
Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин <1,5 х ВГН и АЛТ < 2.5 х ВГН | Полные дозы |
| Билирубин >1,5 х ВГН или АЛТ > 2.5 х ВГН |
Прекращение приёма темозоломида до восстановления показателей. Однако в ряде руководств описана следующая информация: "фармакокинетика темозоломида была сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, тем не менее отсутствуют данные о применении темозоломида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child Pugh). Учитывая фармакокинетические свойства темозоломида, маловероятно, что пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью потребуется снижение дозы. Однако при назначении темозоломида этим пациентам следует соблюдать осторожность." |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Редукция дозы цисплатина на 25% |
| 3 или 4 степень | Отмена цисплатина |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз темозоломида и цисплатина на 25% 3 эпизод: снижение доз темозоломида и цисплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз темозоломида и цисплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз темозоломида и цисплатина на 25% 3 эпизод: снижение доз темозоломида и цисплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы цисплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Темозоломид | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Вальпроевая кислота | Снижает клиренс темозоломида | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность темозоломида. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Цисплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Головная боль | Во время терапии темодалом одним из очень частых НЯ является головная боль. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС и/или противопоказаниях к их приёму необходима консультация врача-нейрохирурга или невролога. | |
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гематологическая токсичность |
Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев. У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным темозоломид следует назначать с осторожностью. Необходимым условием для начала применения темозоломида является достижение следующих значений лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов 1,5·10^9/л, число тромбоцитов 100·10^9/л. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 часов после этого дня, далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1,5х10^9/л, а число тромбоцитов не превысит 100х10^9/л. Если абсолютное число нейтрофилов ниже 1,0·10^9/л или число тромбоцитов ниже 50х10^9/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на 1 ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2. |
|
| Констипация (запор) | По данным исследований частота появления констипации при приёме темозоломида варьируется от 10 до 25%. Рекомендуется индивидуально рассмотреть приём слабительных средств для устранения симптомов, нарушающих повседневную деятельность. Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) | Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию. | |
| Электролитные нарушения |
Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы. Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Гемолитико-уремический синдром (ГУС) | Терапию оксалиплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, цисплатин следует отменить навсегда. | |
| Неврологические осложнения | Наиболее частыми неврологическими осложнениями при приёме темозоломида являются: судороги, тремор, гемипарез, нарушения координации движений, амнезия, бессонница. Поскольку данные симптомы могут быть проявлением основного заболевания, необходим тщательный сбор анамнеза и жалоб для формирования чёткой картины проявлений токсичности препарата и дифференциальной диагностики осложнений и симптомов опухоли. Диагностику осложнений следует проводить совместно с врачом-неврологом или нейрохирургом для исключения прогрессирования основного заболевания. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Старостин Никита Максимович | врач-онколог, химиотерапевт | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |