| День 1-28/30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Энзалутамид 2 3 1 | 160 мг (перорально) | Принимать 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи на фоне продолжающейся АДТ |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности энзалутамида. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. Метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Вероятность возникновения судорог | Энзалутамид следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или имеющих другие предрасполагающие факторы, включая, но не ограничиваясь следующими: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими порог судорожной готовности. Судорожный синдром в РКИ наблюдался у 0,5% пациентов, получавших энзалутамид. |
| Удлинение интервала QT | У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением энзалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт». Кроме того, удлинять интервал QT может и андрогендепривационная терапия. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром |
В ходе применения энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии — редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Так как одним из наиболее частых побочных эффектов энзалутамида является головная боль, то стоит более внимательно относится к данному симптому у пациентов, с целью своевременной диагностики лейкоэнцефалопатического синдрома. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием энзалутамида при подтвержденном диагнозе. |
| Взаимодействие с другими лекарственными средствами | Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующей терапии. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу. |
| Контрацепция | Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. |
| Гематологическая токсичность |
Гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) является редким осложнением во время приема энзалутамида. В данных 2 рандомизированнных клинических испытаний нейтропения степени тяжести 1–4 возникала у 15% пациентов, получавших энзалутамид (1% пациентов со степенью тяжести 3–4), и 6% пациентов, получавших плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3–4). Частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести 1–4 составила 6% у пациентов, получавших энзалутамид (0,3% пациентов со степенью тяжести 3–4), и 5% пациентов в группе плацебо (0,5% пациентов со степенью тяжести 3–4). Частота возникновения анемии 3-4 степени составляет 1.8% Особых указаний на необходимость мониторинга клинического анализа крови при приеме энзалутамида - нет. Контроль клинического анализа крови 1 раз в меся является достаточным. Однако при возникновении нейтропении или тромбоцитопении, может потребоваться более тщательный контроль или прерывание терапии, если степень токсичности ≥3, до достижения токсичности 2 степени или меньше. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения требуется выполнить клинический анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, альбумин, глюкоза, креатинин, кальций, общий билирубин, общий белок, фосфор), ПСА, тестостерон, коагулограмму (МНО, если пациент получает варфарин в процессе терапии энзалутамидом), рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. Контроль клинического анализа крови и биохимического - требуется выполнять каждые 2 недели в процессе 1-3 курсов, далее 1 раз в 4 недели. ЭКГ по клиническим показаниям, за исключением пациентов с исходным нарушением ритма и риском удлинения интервала QT, которым требуется контроль ЭКГ 1 раз в 4 недели. Тестостерон оценивается на 13-й неделе и далее каждые 12 недель, ПСА - ежемесячно. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Энзалутамид |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Клиническая значимость при тяжелой почечной недостаточности и безопасность применения не известна. |
| Печеночная недостаточность | |
| Класс А-В по классификации Чайлд-Пью | Полная доза препарата |
| Класс С по классификации Чайлд-Пью | Редукции доз не требуется, однако возможно увеличение периода полувыведения препарата. Необходимо оценить возможную взаимосвязь нежелательного явления с противоопухолевой терапией и соотнести пользу от продолжения терапии с риском клинически значимого нарастания проявлений печеночной токсичности. |
| Другие нежелательные явления энзалутамида | |
| ≥3 степени | Прервать терапию энзалутамидом на 7 дней или до тех пор, пока симптомы не снизятся до ≤2 степени, затем лечение может быть возобновлено в той же дозе или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг). По данным некоторых ретроспективных исследований, снижение дозы энзалутамида не влияет негативно на эффективность терапии. |
| 4 степень или обратимый лейкоэнцефалопатический синдром | Отмена терапии. Возврат к лечению, после купирования нежелательных событий, не рекомендуется |
| Артериальная гипертензия | |
| Тяжелая гипертензия | Отмена энзалутамида. Незамедлительно начать антигипертензивную терапию или провести коррекцию существующей антигипертензивной терапии. Возобновить лечение только после стабилизации АГ. |
| Энзалутамид | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Антикоагулянты (варфарин, аценокумарол) | Снижение эффективности антикоагулянтов | Следует избегать совместного применения. Требуется дополнительный контроль МНО. |
| Ингибиторы CYP2C8 (например, клопидогрела, деферазирокса, терифлуномида) | Увеличение клиренса энзалутамида | Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, доза энзалутамида должна быть возвращена к дозе, использованной до начала приема ингибитора CYP2C8. |
| Лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1 | Возможно снижение фармакологического воздействия или (увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом | При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств. |
| Препараты, удлиняющие интервал QT (например, трициклические антидепрессанты, хинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид и др.) | Возможно развитие желудочковой тахикардии по типу «пируэта» и остановка сердца | Исключить совместное применение. При невозможности избежать совместного применения обеспечить тщательный ЭКГ мониторинг в процессе терапии энзалутамидом. |
| Прямые оральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан) | Снижение эффективности прямых оральных антикоагулянтов | Следует избегать совместного применения |
| Сильные индукторы CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина) или умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафцилина, зверобоя) | Снижение концентрации энзалутамида в плазме крови | По возможности следует избегать сильных и умеренных индукторов CYP3A4. Рекомендуется выбор сопутствующего препарата с нулевым или минимальным потенциалом индукции CYP3A4. При невозможности отмены или замены сопутствующей терапии, рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Реакции гиперчувствительности |
Реакции гиперчувствительности на терапии энзалутамидом могут проявляться: сыпью или отеком лица, языка, губ или глотки. Кроме того сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях при применении энзалутамида. Во время назначения препарата пациенты должны быть проинформированы о возможности развития данных реакций.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Артериальная гипертензия может возникать у 13% пациентов во время терапии энзалутамидом. До начала лечения рекомендуется провести медикаментозную коррекцию АГ, если это требуется. Во время лечения рекомендуется регулярно (еженедельно и по показаниям) контролировать АД. В случае развития тяжелой гипертензии - энзалутамид рекомендуется отменить до стабилизации АГ.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Гематологическая токсичность | Анемия, нейтропения и тромбоцитопения, с разной частотой встречаемости, могут возникать во время терапии энзалутамидом. Редукция доз при 1-2 степени гематологической токсичности не требуется, однако при развитии токсичности ≥3 степени следует прервать лечение энзалутамидом и возобновить его только после снижения токсичности до 0-2 степени, при необходимости для последующих курсов дозу энзалутамида можно редуцировать до 120 или 80 мг. | |
| Гепатотоксичность |
Прием энзалутамида может вызывать гепатотоксичность. Повышение уровня АЛТ со степенью тяжести 1–4 возникало у 10% пациентов в основной группе (0,2% пациентов со степенью тяжести 3–4) и 16% пациентов в контрольной группе (0,2% со степенью тяжести 3–4), а увеличение уровня билирубина — у 3% (0,1%) и 2% (0%) соответственно. Стоит начать гепатопротекторную терапию и увеличить частоту контроля АЛТ, АСТ и билирубина у пациента с признаками гепатотоксичности. В некоторых случаях возможно прервать терапию и возобновить после снижения или нормализации трансаминаз и/или билирубина.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Головная боль | Во время терапии энзалутамидом одним из очень частых НЯ является головная боль. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Побочные эффекты АДТ |
Побочные эффекты АДТ включают уменьшение минеральной плотности костной ткани; метаболические сдвиги, такие как увеличение массы тела, снижение мышечной массы, увеличение резистентности к инсулину; уменьшение либидо и сексуальная дисфункция; приливы крови к лицу; гинекомастию; уменьшение размеров яичек; анемию и утомляемость. В нескольких обсервационных исследованиях предполагается увеличение риска диабета и нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, хотя в большинстве опубликованных исследований сообщается, что АДТ не связана с большей кардиоваскулярной смертностью. Рандомизированные исследования показали положительный эффект от специальной терапии при некоторых побочных явлениях, включая остеопороз (бисфосфонаты, деносумаб, селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам), маркеры метаболического синдрома (физическая активность, диета, метформин), гинекомастию (тамоксифен, профилактическое облучение), потерю мышечной массы (силовые и аэробные физические упражнения), приливы крови к лицу (венлафаксин, медроксипрогестерон, ципротерона ацетат, габапентин). |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза требуется выполнение МРТ головного мозга. | |
| Удлинение интервала QT |
У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением энзалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт». Кроме того, удлинять интервал QT может и андрогендепривационная терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Синдром беспокойных ног (СБН) |
Синдром беспокойных ног — распространенное, но часто не диагностируемое врачами заболевание, которое характеризуется неприятными ощущениями в ногах, возникающими в покое (преимущественно в вечернее и ночное время) и побуждающими пациентов совершать облегчающие их движения. Согласно критериям международной группы по изучению СБН (англ. International Restless Legs Syndrome Study Group — IRLSSG), созданным в 2012 г., данный диагноз может быть поставлен пациенту при наличии следующих 5 диагностических признаков: 1. Желание двигать ногами, которое обычно, но не всегда, сопровождается дискомфортом и неприятными ощущениями в ногах. Иногда подобные ощущения не сопровождаются дискомфортом и могут возникать в руках или других частях тела. 2. Желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения возникают или ухудшаются во время покоя и бездействия, например в положении лежа или сидя. 3. Желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения частично или полностью регрессируют при движении, таком как ходьба или потягивание, по крайней мере, на тот период, пока движение продолжается. При тяжелой форме облегчение состояния при движении может быть не очень заметным, однако оно должно было наблюдаться на ранних стадиях развития СБН. 4. Желание двигать ногами и неприятные ощущения в них появляются или усиливаются вечером и ночью. При тяжелой форме усиление симптомов вечером или ночью может быть не очень заметным, однако оно должно было наблюдаться на ранних стадиях развития СБН. 5. Симптомы не могут быть полностью объяснены другими медицинскими и поведенческими причинами. Во время лечения энзалутамидом при возникновении СБН может потребоваться временное прерывание терапии или редукция дозы. Специфической терапии СБН не существует. |
|
| Судороги | Энзалутамид следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или имеющих другие предрасполагающие факторы, включая, но не ограничиваясь следующими: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими порог судорожной готовности. Судорожный синдром в РКИ наблюдался у 0,5% пациентов, получавших энзалутамид. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Исраелян Эдгар Рудикович | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина |
| Волкова Мария Игоревна | д.м.н., врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Румянцев Алексей Александрович | к.м.н., заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии | ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |