| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Висмодегиб 2 1 | 150 мг (перорально) | Принимать 1 капсулу 1 раз в сутки внутрь независимо от приёма пищи, в одно и то же время, ежедневно, запивая стаканом воды |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду минимальной эметогенности висмодегиба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. |
| Артралгии и миалгии | Лечение висмодегибом может вызвать мышечные спазмы, боль, судороги. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любых новых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости во время этого лечения. Пациенты с предрасположенностью к нервно-мышечным расстройствам могут иметь повышенный риск мышечной токсичности и должны находиться под тщательным наблюдением, включая контроль КФК. Подробнее в разделе "наиболее частые нежелательные явления". |
| Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (кожным реакциям часто предшествуют лихорадка и гриппоподобные симптомы); острый генерализованный экзантематозный пустулез - являются крайне редкими осложнениями висмодегиба. Методов профилактики не существует. При подозрении на развитие тяжелой кожной токсичности необходимо отменить прием висмодегиба и незамедлительно начать обследование и лечение в стационарных условиях специализированного медицинского учреждения. |
| Контрацепция |
Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяца после завершения лечения висмодегибом, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности должны использовать два рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный + барьерный). Пациенты мужского пола. Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии висмодегибом и в течение 2 месяцев после его последнего приема. Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности): - комбинированные гормональные контрацептивы; - подкожные гормональные импланты; - гормональные пластыри; - гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат); - трубная стерилизация, вазэктомия; - внутриматочная спираль (ВМС). Рекомендуемые методы барьерной контрацепции: - презерватив (по возможности со спермицидным средством); - диафрагма (по возможности со спермицидным средством). |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, общий белок, АЛТ, АСТ, общий билирубин, глюкоза, КФ), рассчитать СКФ, оценить коагулограмму, калий, натрий. В дальнейшем требуется ежемесячный контроль клинического анализа крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимического анализа крови, контроль СКФ. Контроль коагулограммы по клиническим показаниям; калия и натрия - 1 раз в 2-3 месяца или ежемесячно по клиническим показаниям; контроль КФК - по клиническим показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Висмодегиб |
| ≥ 30 | Полная доза препарата |
| < 30 | Редукция дозы препарата не требуется. Однако препарат не изучался при СКФ <30. В связи с чем, рекомендуем прервать лечение до 4-8 недель с контролем СКФ и коррекцией почечной недостаточности. |
| Печеночная недостаточность | |
| Общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН; или общий билирубин <3 x ВГН, АСТ любой; или общий билирубин <1.5 x ВГН -< 3 x ВГН, АСТ любой | Редукция дозы не требуется. Мониторинг печеночных показателей 1 раз в 2-3 недели. |
| Общий билирубин <3 x ВГН - <10 x ВГН, АСТ любой | Редукция дозы не требуется. Рекомендуется временно прервать лечение, начать гепатопротекторную терапию. Если в течение 8 недель показатели билирубина и АСТ/АЛТ не снижаются - показана полная отмена препарата. |
| Висмодегиб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Варфарин | Возможен риск кровотечения при одновременном применении висмодегиба и варфарина, так как висмодегиб способен замедлять метаболизм варфарина и влиять на его активность. | У пациентов, одновременно принимающих висмодегиб и варфарин, необходимо контролировать показатели свертывания (протромбиновое время или МНО). Дозировку антикоагулянта следует подбирать в соответствии с данными показателями. |
| Ингибиторы протонной помпы и антациды | Результаты клинического исследования продемонстрировали снижение на 33% концентраций несвязанного препарата висмодегиба после 7 дней совместного лечения с 20 мг рабепразола, принимаемого за 2 часа до каждого приема висмодегиба. Применение антацидов одновременно с висмодегибом может также снижать его эффективность, в связи с тем, что растворимость препарата ниже при высоких значениях Ph. | Рекомендуем избегать совместного применения препаратов |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности висмодегиба из-за повышенного клиренса | Рекомендуется избегать комбинации препаратов, особенно с ЛС, содержащих зверобой продырявленный. |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тошнота и рвота |
Хотя висмодегиб относится к низкоэметогенным режимам, тем не менее 10% пациентов могут испытывать симптомы тошноты и/или рвоты во время лечения. При возникновении симптомов показано назначение антиэметогенных препаратов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Констипация (запор) | Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext | |
| Печеночная недостаточность | Лекарственно-индуцированная печеночная токсичность может возникать у части пациентов во время лечения висмодегибом. При этом редукция дозы препарата не требуется при развитии данного НЯ. При развитии тяжелой печеночной недостаточности необходимо временно прервать лечение (до 8 недель) и возобновить при купировании состояния. Если после 8 недель токсичность не купирована, то следует полностью отменить терапию висмодегибом. | |
| Электролитные нарушения | Рекомендуется мониторинг калия, натрия, креатинина и мочевины во время терапии висмодегибом перед началом лечения и далее 1 раз в 2-3 месяца. В ходе клинических испытаний наблюдались следующие отклонения лабораторных показателей 3-й степени тяжести, связанные с лечением: гипонатриемия у 6 пациентов (4%), гипокалиемия у 2 пациентов (1%) и азотемия у 3 пациентов (2%). | |
| Побочные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата |
Побочные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, которые могут сопровождаться повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, наблюдались при приеме висмодегиба и других препаратов, которые ингибируют путь Hh. В клинических исследованиях побочные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани наблюдались у 78% пациентов, получавших лечение, при этом 7% (9 из 138) сообщили о 3-й степени. Наиболее частыми НЯ со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (всех степеней) были мышечные спазмы (72%) и артралгии (16%). В пострегистрационном клиническом исследовании с участием 1232 пациентов повышение лабораторных значений КФК в сыворотке крови 3 или 4 степени наблюдалось у 2,4% из 453 пациентов, которым проводилось какое-либо измерение КФК. В связи с чем необходимо определять исходный уровень креатинфосфокиназы (КФК) и креатинина в сыворотке крови до начала лечения и далее по клиническим показаниям (например, если сообщается о мышечных симптомах). В зависимости от тяжести симптомов может потребоваться временное прерывание или прекращение приема висмодегиба при побочных реакциях со стороны опорно-двигательного аппарата или повышении уровня КФК в сыворотке крови. |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кожная токсичность |
Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (кожным реакциям часто предшествуют лихорадка и гриппоподобные симптомы); острый генерализованный экзантематозный пустулез - являются крайне редкими осложнениями висмодегиба. Методов профилактики не существует. При подозрении на развитие тяжелой кожной токсичности необходимо отменить прием висмодегиба и незамедлительно начать обследование и лечение в стационарных условиях специализированного медицинского учреждения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Абдулаева Рукият Шамильевна | врач-онколог, химиотерапевт, аспирант | ФБОУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва |
| Евдокимов Владимир Игоревич | заведующий центром амбулаторной онкологической помощи, врач-онколог | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |