mDCF (48-часовая инфузия фторурацила)

Показания:
  • Неоадъювантная терапия локализованного плоскоклеточного рака пищевода, 8 - 9 курсов
  • Метастатический плоскоклеточный рак пищевода, рак желудка, 9-12 курсов с последующим наблюдением
  • Метастатический рак анального канала , 8 - 9 курсов
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0900: Доцетаксел 40 мг/м² в/в в 1-й день + цисплатин 40 мг/м² в/в в 3-й день + фторурацил 2000 мг/м² (по 1000 мг/м² в сутки) (48-часовая инфузия) в/в в 1-2-й дни; цикл 14 дней
sh0899: Доцетаксел 40 мг/м² в 1-й день + цисплатин 40 мг/м² в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² в сутки) (48-часовая инфузия) в 1-2-й дни; цикл 14 дней
sh0898: Доцетаксел 40 мг/м² в 1-й день + цисплатин 40 мг/м² в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 400 мг/м² в/в в 1-й день + фторурацил 2000 мг/м² (по 1000 мг/м² в сутки) (48-часовая инфузия) в 1-2-й дни; цикл 14 дней
Эметогенность:
Высокая
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН 10-20%
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-2
  • Гемоглобин ≥ 90 г/л
  • Нейтрофилы ≥ 1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • СКФ ≥ 50 или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <50) рекомендуется отсрочить введение препарата или рассмотреть редукцию, либо изменение режима лечения дозы
  • Нормальная функция печени или билирубин ≤1,0 х ВГН и/или АЛТ/АСТ ≤1,5 х ВГН одновременно с уровнем щелочной фосфатазы ≤2,0 х ВГН
Противопоказания:
Доцетаксел:
  • Беременность, кормление грудью
  • Выраженное нарушение функции печени (АЛТ/АСТ >3,5хВГН в сочетании с повышением уровня ЩФ > 6хВГН)
  • Нейтропения <1,5·10^9/л
  • Повышенная чувствительность к доцетакселу, и/или другому компоненту, входящему в состав пре-парата
Фторурацил:
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Цисплатин:
  • ECOG >2
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие невропатии ≥ 2 степени
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 46 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, разбавители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
День 0 (день перед назначением химиотерапии)
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 10 8 мг (внутрь или внутримышечно) 2 раза в день после еды (утром и в обед)
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 1 3 2 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Дексаметазон 10 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить или принимать 2 раза в день. Первый раз за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении вводить в течение 15 минут. Второй раз вечером.
Ондансетрон 4 8-16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Доцетаксел 9 40 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить в течение 60 минут
MgSO4 (магния сульфат) 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести на 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут перед цисплатином
Цисплатин 14 6 5 40 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500-1000 мл 0,9% натрия хлорида Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
Кальция фолинат 12 11 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
Фторурацил 13 7 8 1000 мг/м2/сут или 2000 мг/м2/сут (в/в инфузия) Помпа (либо инфузомат): 48 часовая инфузия (1-2 дни), развести в 0,9% натрия хлорида
Дни 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (внутрь или внутримышечно) Принимать 2 раза в день (утром и вечером) на 2 день после завершения ХТ
Апрепитант 1 3 2 80 мг (перорально) Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день
1 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
2 Апрепитант, фосапрепитант не входят в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для их назначения требуется решение врачебной комиссии.
3 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном
4 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
5 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента достигнут форсированный диурез (не менее 100 мл/час). Метаанализ исследований показал, что добавки магния значительно снижают риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p < 0,001).
6 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
7 В случае использования для пролонгированной инфузии фторурацила инфузомата, необходимо использование инфузионной светозащитной системы.
8 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов.
9 Включение в премедикацию перед введением доцетаксела ингибиторов протонной помпы и гистаминовых Н2-рецепторов не требуется. Назначение этих препаратов может быть рассмотрено у пациентов с высоким риском развития язв в ЖКТ и кровотечений из них.
10 Дексаметазон необходимо принимать 2 раза в сутки по 8 мг, начиная за 1 день до введения доцетаксела. Пациент должен получить не менее 3-х доз дексаметазона перед началом лечения. Если пациент пропустил прием дексаметазона за день до химиотерапии, то необходимо ввести однократную дозу дексаметазона 20 мг внутривенно за 30 минут до ХТ.
11 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы.
12 Кальция фолинат не входит в режим mDCF для лечения рака анального канала согласно регистрационному исследованию и клиническим рекомендациям МЗ РФ
13 Доза фторурацила в режиме mDCF для лечения рака анального канала, рака желудка составляет 2400 мг/м2 (1200мг/м2/сут) в течении 46-48 часов согласно регистрационному исследованию и клиническим рекомендациям МЗ РФ
14 Допустимо сокращение времени инфузии цисплатина в дозе 40мг/м2 до 60 мин.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Инфузионные реакции Высокий риск инфузионных реакций связан с введением доцетаксела, цисплатина. Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

При развитии реакции гиперчувствительности, возможно рассмотреть продолжение терапии с применением в последующем режима десенсибилизации:
1. Фексофенадин 60 мг (или аналогичный Н1-блокатор) внутрь 2 раза в сутки, начиная за 24 ч до проведения ХТ; 120 мг внутрь за 3 часа до ХТ;
2. Дексаметазон 20 мг в/м, в/в или внутрь за 12 ч до ХТ; 20 мг — за 3 часа до ХТ; 20 мг в/в — за 30 мин. до ХТ;
3. Фамотидин 20 мг (или аналогичный Н2-блокатор) в/в или внутрь за 30 мин. до ХТ;
4. Дифенгидрамин 50 мг (или аналогичный Н1-блокатор) в/в за 30 мин. до ХТ, далее 25 мг каждые 4 часа — 3 введения;
5. Дробное введение препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности

Подробнее о десенсибилизации в рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2023/2023-10.pdf
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Согласно ряду исследований риск развития ФН при применении режима mDCF значительно ниже, чем при применении DCF. Рекомендуется рассмотреть первичную профилактику Г-КСФ у пациентов старше 60 лет или при дополнительных рисках развития инфекционного процесса.
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)


Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина и доцетаксела проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина, доцетаксела. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Кожная токсичность Терапия доцетакселом и 5-фторурацилом ассоциирована с высоким риском развития ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС). Рекомендуется информировать пациентка о проявлениях ЛПС и выдать памятку по профилактике.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, калия,, магния и фосфора, рассчитать СКФ, ЭКГ.
В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца и коагулограммы, контроль которой назначается по клиническим показаниям).
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≥1,5 x 10^9/л Поддерживать полную дозу препаратов
<1,5 x 10^9/л Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,5 x 10^9/л, доза препаратов не снижается
<0,5 или фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и разрешения лихорадки; в дальнейшем в зависимости от клинической ситуации: рассмотреть вариант применения ГКСФ и/или увеличение интервала между курсами, обязателен мониторинг общего клинического анализа крови с развернутой лейкоцитарной формулой 1 раз в 7 дней.
При развитии фебрильной нейтропении, несмотря на профилактику ГКСФ обсудить снижение дозы доцетаксела до 30 мг/м2, при повторных эпизодах до 20 мг/м2.
Тромбоциты x 10^9/л
>100 х 10^9/л Поддерживать полную дозу препаратов
<100 х 10^9/л Отложить начало нового курса до достиэения уровня тромбоцитов >100 х 10^9/л, лечение продолжается без редукции доз
<50 х 10^9/л Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >100 и обсудить редукцию дозы доцетаксела до 30 мг/м2
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Доцетаксел
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 В рамках данного протокола недостаточно изучено. Возможно применение полной дозы препарата.
< 15 (без заместительной почечной терапии) Может быть использован при этом СКФ, однако, недостаточно данных в рамках данного протокола. Доза может быть редуцирована на 50%.
Заместительная почечная терапия Нет необходимости в редукции дозы
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности. В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью.
< 15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности. В рамках данного протокола недо-статочно информации, необходимо использовать с осторожностью.
Заместительная почечная терапия Нет необходимости в редукции дозы
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
50 - 59 Полная доза препаратов. Мониторинг функции почек
40 - 49 Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть отсрочку терапии до восстановления СКФ выше 50 мл/мин/1,73 м2 или редукцию дозы цисплатина до 20 мг/м2 или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин (замена на карбоплатин возможна только при лечении метастатического рака)
<40 Отмена цисплатина, рассмотреть альтернативный режим или переход на поддерживающую терапию
<15 (без заместительной почечной терапии) Отмена терапии
Заместительная почечная терапия Не рекомендован. Рассмотреть замену на альтернативный режим терапии
Печеночная недостаточность
Билирубин ≤ВГН и/или АЛТ/АСТ ≤1,5 ВГН и щелочная фосфатаза≤2ВГН Полные дозы препаратов
АЛТ/АСТ >1,5 ВГН и щелочная фосфатаза >2,5 ВГН Дозу фторурацила снизить на 25%; доцетаксел и цисплатин - без изменений
АЛТ и АСТ >3,5 ВГН, и щелочная фосфатаза >6 ВГН, и/или билирубин > ВГН Дозу фторурацила снизить на 50%, введение доцетаксела противопоказано. Начать гепатопротекторную терапию.
АЛТ/АСТ ≥5 ВГН и щелочная фосфатаза>6ВГН и/или Билирубин >1,5ВГН Отмена терапии
Мукозиты
Степень 2 Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: без снижения доз
2 эпизод: прекратить химиотерапию и приступить к лечению НЯ
Степень 3-4 Прекратить химиотерапию и перейти к лечению НЯ
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока проявления не достигнут 1 степени или менее и снизьте дозу 5-ФУ на 20% при повторном эпизоде ЛПС.
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока проявления не достигнут 1 степени или менее и снизьте дозу 5-ФУ на 50% или отмените 5-ФУ при повторном эпизоде ЛПС 3 степени.
Диарея
Степень 2 Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: без снижения дозы
2 эпизод: прекратить химиотерапию и перейти к лечению НЯ
Степень 3-4 Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом:
1 эпизод: прекратить химиотерапию и перейти к лечению НЯ
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Доцетаксел
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, апрепитант, азоловые противогрибковые средства, ритонавир, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин, грейпфрутовый сок и т. д.) Возможна повышенная токсичность доцетаксела из-за снижения клиренса. Избегайте комбинации или следите за токсичностью доцетаксела. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т. д.) Возможно снижение эффективности доцетаксела из-за увеличения клиренса. Избегайте комбинации или следите за снижением клинического ответа на доцетаксел. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина. Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Карбамазепин, фенитоин, вальпроат Снижение уровня противоэпилептических препаратов в плазме Мониторинг уровня противоэпилептических препаратов в сыворотке крови и частоты приступов на предмет эффективности; При необходимости скорректируйте дозировку или выберите альтернативные противоэпилептические средства (например, клоназепам, диазепам, лоразепам).
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Аддитивная нефротоксичность Избегайте комбинаций или внимательно контролируйте функцию почек. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фрусемид, НПВП) Аддитивная ототоксичность Избегайте комбинаций или проводите регулярное аудиометрическое тестирование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Кардиотоксичность Кардиотоксичность может проявляться в бессимптомном снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), аритмии, кардиомиопатии, гипертензии, ишемии сердца и застойной сердечной недостаточности (ХСН). Риск кардиотоксичности увеличивается под воздействием ряда факторов, в частности, наличия в анамнезе сердечных заболеваний и электролитного дисбаланса.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Артралгия и миалгия Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина.
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Нефротоксичность Нефротоксичность характерна для цисплатина. Поощряйте пероральную гидратацию.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity
Ототоксичность Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При развитии признаков ототоксичности необходимо направить пациента на аудиометрию.
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Синдром задержки жидкости Задержка жидкости, периферические отеки и набор веса. Главный фактор риска – это кумулятивная доза доцетаксела. Синдром задержки жидкости медленно разрешается после отмены препарата.
Фоточувствительность Повышенная чувствительность к ультрафиолетовому (УФ) свету, приводящая к усилению реакции, напоминающей солнечный ожог, сопровождающейся ощущением жжения и крапивницей.
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Электролитные нарушения Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов.
При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.

Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Ф.И.О. Должность Место работы
Макиев Георгий Георгиевич врач-онколог НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
01.06.2025