| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Хлоропирамин | 10 мг (в/в) | Вводить за 30 минут до химиотерапии, болюсно |
| Цетуксимаб 8 9 7 1 | 250 мг/м2; нагрузочная доза 400 мг/м2 в первое введение (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% | Вводить 120 минут (первое введение), в дальнейшем 60 минут |
| Дифенгидрамин | 50 мг (в/в капельно), развести на 100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии |
| Ондансетрон 4 | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Паклитаксел 3 2 | 80 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут через инфузионную систему без ПВХ, флакон для разведения должен быть без ПВХ |
| Карбоплатин 6 5 | AUC 2.5 (в/в инфузия), развести в 250 мл раствора глюкозы 5% или натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30-60 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию,
является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии. |
| Инфузионные реакции |
Цетуксимаб связан с высоким риском развития инфузионных реакций ≥10% — слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; 1–10% — выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в печение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), в т.ч. обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость голоса, затруднение речи), крапивница, снижение АД, потеря сознания, стенокардия, ангионевротический отек. При проведении клинических испытаний у 2–5% пациентов были зафиксированы инфузионные реакции 3 и 4 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC), 1 случай — летальный исход. Примерно 90% тяжелых инфузионных реакций отмечалось при первой инфузии несмотря на проведенную премедикацию антигистаминными препаратами. Высокий риск инфузионных реакций также связан с введением паклитаксела. Карбоплатин связан с низким риском инфузионных реакций (около 2%), которые могут, в ряде случаев, протекать по типу анафилаксии в первые минуты введения карбоплатина. Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
| Риск фебрильной нейтропении (ФН) | Схема относится к группе умеренного риска развития ФН (частота возникновения менее 20%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии. |
| Периферическая нейропатия |
ПН ассоциирована с применением карбоплатина в 4 - 6% случаев и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. Необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет в связи с увеличением риска развития периферической нейропатии на 10%. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы карбоплатина на 1 ступень 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, карбоплатин должен быть отменен до их разрешения. Для паклитаксела периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдается у 60% больных, в тяжелой форме — у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивается при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом. Как и для карбоплатина, в процессе лечения паклитакселом может потребоваться коррекция дозы. |
| Дозирование карбоплатина |
Расчет дозы карбоплатина производится согласно формуле Калверта.
https://reference.medscape.com/calculator/169/carboplatin-auc-dosing-calvert |
| Электролитные нарушения при лечении цетуксимабом |
Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста. Гипомагниемия с последующей вторичной гипокалиемией и гипокальциемией является обратимым нежелательным явлением, связанным с лечением цетуксимабом. Снижение концентрации Mg во время лечения цетуксимабом вызвано ингибирующим действием анти-EGFR агентов на TRMP6, который отвечает за реабсорбцию магния в восходящей петле Генле. Гипокальциемия является редким явлением при лечении цетуксимабом. Относительный риск гипомагниемии 3/4 степени после терапии цетуксимабом примерно в 1,5 раза выше при колоректальном раке по сравнению с раком головы и шеи. Было выявлено несколько факторов риска, включая возраст, сопутствующие заболевания, продолжительность лечения, исходный уровень электролитов, сопутствующую химиотерапию на основе препаратов платины и полипрагмазию. Хотя частота случаев гипомагниемии различается в разных исследованиях, данные метаанализов позволяют предположить, что частота гипомагниемии 3/4 степени среди пациентов, получающих терапию цетуксимабом, составляет около 4%. Рекомендуется ранний и регулярный контроль уровня магния каждые 4–8 недель, особенно у пациентов с высоким риском серьезных осложнений, и до 8 недель после прекращения лечения. Предлагаемые проактивные профилактические вмешательства включают добавки магния для пациентов с исходным уровнем магния <1,8 мг/дл для предотвращения тяжелой гипомагниемии. Подход к лечению зависит от степени гипомагниемии, симптомов и факторов риска и может включать пероральные добавки солей магния и/или парентеральные формы; внутривенные формы могут быть предпочтительными из-за низкой биодоступности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с пероральными добавками. Хотя рекомендации по началу заместительной терапии магнием при явлениях гипомагниемии 1-й (>1,2 мг/дл) и 2-й (0,9–1,2 мг/дл) степени различаются, добавки магния следует назначать пациентам с 3-й степенью (0,7–0,9 мг/дл) или 4 степенью (<0,7 мг/дл) из-за высокого риска серьезных кардиоваскулярных нежелательных явлений. Если уровень магния не повышается или продолжает снижаться, несмотря на прием добавок, можно рассмотреть возможность приостановки введения цетуксимаба. |
| Ототоксичность | Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия. |
| Гематологическая токсичность | При возникновении анемии, целесообразно исключить наличие железодефицита (снижение насыщения трансферриновых рецепторов до 20% и ниже), авитаминоза - В12 и фолиевой кислоты и коррекция дефицитных состояний при необходимости. Рекомендовано рассмотрение возможности применения эритропоэтинов и/или гемотрансфузии эритроцитарной взвеси по показаниям. |
| Нефротоксичность |
Ассоциирована с применением карбоплатина и принимает характер: 1. Тубулопатии (21 - 47%), которые сопровождаются электролитными нарушениями (гипокальциемия,гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия); 2. Гломерулопатии, которые сопровождаются снижением СКФ (27% пациентов); 3. Описаны случаи острого тубулоинтерстициального нефрита и гемалитико - уремического синдрома при применении карбоплатина. |
| Акнеподобная сыпь |
Таргетная терапия цетуксимабом приводит к угревой сыпи (57%) с пиком возникновения в первые 2–4 недели. Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, но контроль уровня магния, калия и кальция - осуществлять каждые 4-8 недель. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. После лечения рекомендуется ежемесячный контроль электролитов, магния и кальция в течение 2-х месяцев после последнего введения цетуксимаба. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 0,5 до менее 1,0 |
Цетуксимаб продолжить. Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН >1,0, доза препаратов не снижается. В случае задержки лечения более, чем на неделю, рекомендуется редуцировать дозы препаратов (карбоплатина и паклитаксела) на 25%. |
| менее 0,5 |
Цетуксимаб продолжить. Отложить начало нового курса до АЧН >1,0 и редуцировать дозы карбоплатина и паклитаксела на 25% для последующих курсов. Рассмотреть вопрос о назначении Г-КСФ для последующих курсов. |
| Фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозы карбоплатина и паклитаксела на 25% для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| от 75 до менее 100 | Цетуксимаб продолжить. Отложить начало нового курса без редукции доз. |
| от 50 до менее 75 |
Цетуксимаб продолжить. Отложить начало нового курса без редукции доз. В случае задержки лечения более, чем на неделю, рекомендуется редуцировать дозы препаратов на 25%. |
| менее 50 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >75 и редуцировать дозы карбоплатина и паклитаксела на 25% для последующих курсов. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Карбоплатин |
| ≥ 60 | Полная доза согласно формуле Калверта |
| 45 - 59 |
Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 30 - 44 |
Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 15 - 29 |
Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Продолжение терапии возможно с осторожностью. Значимость терапевтического эффекта снижается. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Паклитаксел |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза. |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15-29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Цетуксимаб |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Не рекомендуется |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ <2 х ВГН и билирубин <1,5 х ВГН | Полная доза препаратов |
| АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин 2-5 х ВГН | Редукция дозы паклитаксела до 60 мг/м2, остальные препараты не редуцируются |
| АЛТ/АСТ <10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН | Редукция дозы паклитаксела до 40 мг/м2, остальные препараты не редуцируются |
| АЛТ/АСТ >10 х ВГН и билирубин >5 х ВГН | Отмена терапии |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла | Редукция дозы паклитаксела и карбоплатина на 25% |
| 3 или 4 степень | Отмена паклитаксела и карбоплатина |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз паклитаксела и карбоплатина на 25% 3 эпизод: снижение доз паклитаксела и карбоплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз паклитаксела и карбоплатина на 50%. 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Кожная токсичность | |
| 1 или 2 степень | Продолжить цетуксимаб без редукции доз, использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических средств (гидрокортизоновая мазь 1%) |
| 3 или 4 степень |
Приостановить цетуксимаб до разрешения до > 2 степени, максимум на 2 недели. Первый эпизод: продолжить без редукции дозы цетуксимаба Второй эпизод: редукция дозы цетуксимаба до 200 мг/м2 Третий эпизод: редукция дозы цетуксимаба до 150 мг/м2 Четвертый эпизод: отмена цетуксимаба |
| Карбоплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность карбоплатина, создают риск развитияя ототоксичности | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность карбоплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Паклитаксел | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность паклитаксела из-за снижения клиренса | Мониторинг токсичности паклитаксела. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности паклитаксела из-за увеличения клиренса | Мониторинг снижения клинического ответа на паклитаксел. При выявлении признаков прогрессирования до рассмотрения новых опций необходимо предпринять попытку коррекции сопутствующей терапии (отмена, редукция доз) с последующим контрольным обследованием вне срока (через 1,5-2 месяца) от появления признаков прогрессирования заболевания. |
| Цетуксимаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Химиотерапевтические препараты | Увеличение частоты специфических побочных реакций при совместном применении | При использовании комбинации цетуксимаба с химиотерапией на основе платины по сравнению только с химиотерапией без добавления цетуксимаба может увеличиваться риск возникновения тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, и, следовательно, увеличиваться риск возникновения инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис. Необходим мониторинг токсичности химиопрепаратов. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Кожная сыпь |
При применении цетуксимаба часто возникает кожная токсичность - акнеподобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например, паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развивается в первые 3 нед лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения или при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Ототоксичность | Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При развитии признаков ототоксичности необходимо направить пациента на аудиометрию. | |
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Электролитные нарушения |
Частыми побочными явлениями цетуксимаба являются гипомагниемия и гипокальциемия. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Пневмонит | Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением цетуксимаба. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии, лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Большакова Елена Алексеевна | врач - онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |