| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида | Вводить за 30 минут до цетуксимаба, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Хлоропирамин | 10 мг в/в болюсно | Вводить за 30 минут до цетуксимаба |
| Цетуксимаб 2 5 8 3 4 | 250 мг/м2 (нагрузочная доза 400 мг/м2 в первое введение), в/в инфузия, развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% | Вводить в течение 60 минут |
| День 1-28 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Энкорафениб 7 6 1 | 300 мг (внутрь) | Принимать 4 капсулы по 75 мг 1 раз в день, независимо от приёма пищи |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) | Несмотря на то, что комбинация энкорафениба и цетуксимаба относится к умеренно эметогенному режиму, рутинное применение противорвотных препаратов не требуется. Тем не менее, если у пациента развиваются симптомы тошноты и рвоты возможно рассмотреть добавление к лечению дексаметазона , оланзапина или апрепитанта. Применение ондансентрона или метоклопромида не рекомендуется в связи с риском удлинения QTc. |
| Уровни редукции доз препаратов |
Уровень дозы энкорафениба: - Стартовая доза - 300 мг 1 раз в день; - Первое снижение - 225 мг 1 раз в день; - Второе снижение - 150 мг 1 1 раз в день; - Дальнейшая коррекция: энкорафениб следует отменить полностью, если пациент не переносит 150 мг 1 раз в день. Если нежелательная реакция, приведшая к снижению дозы энкорафениба, купирована, можно рассмотреть возврат к дозе 300 мг 1 раз в день. |
| Инфузионные реакции |
Цетуксимаб связан с высоким риском инфузионных реакций. При развитии реакции гиперчувствительности, возможно рассмотреть продолжение терапии с применением в последующем режима десенсибилизации: 1. Фексофенадин 60 мг (или аналогичный Н1-блокатор) внутрь 2 раза в сутки, начиная за 24 ч до проведения ХТ; 120 мг внутрь за 3 часа до ХТ; 2. Дексаметазон 20 мг в/м, в/в или внутрь за 12 ч до ХТ; 20 мг — за 3 часа до ХТ; 20 мг в/в — за 30 мин. до ХТ; 3. Фамотидин 20 мг (или аналогичный Н2-блокатор) в/в или внутрь за 30 мин. до ХТ; 4. Дифенгидрамин 50 мг (или аналогичный Н1-блокатор) в/в за 30 мин. до ХТ, далее 25 мг каждые 4 часа — 3 введения; 5. Дробное введение препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности. |
| Новые злокачественные новообразования |
У пациентов, получавших ингибиторы BRAF, наблюдаются новые первичные злокачественные образования, как кожи, так и внутренних органов, которые могут возникать при назначении энкорафениба. На основе механизма действия энкорафениб может способствовать развитию злокачественных образований, связанных с активацией RAS. Пациенты, получающие энкорафениб, должны пройти обследование головы и шеи, компьютерную томографию (КТ) грудной клетки/брюшной полости, обследования анальной области и таза (для женщин) и общий анализ крови перед началом лечения, в процессе и по его окончании, если это необходимо по клиническим показаниям. Следует рассмотреть возможность постоянного прекращения назначения энкорафениба пациентам, у которых развились мутационно-положительные злокачественные новообразования, не связанные с кожей. Преимущества и риски должны быть тщательно взвешены перед назначением энкорафениба пациентам с уже установленным ранее раком, связанным с мутацией RAS. В ходе исследования BEACON CRC возникновение плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы наблюдалось у 1,4% пациентов с колоректальным раком, а возникновение новой первичной меланомы — у 1,4% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом. |
| Кожная токсичность | Таргетная терапия комбинацией энкорафениба и цетуксимаба приводит к угревой сыпи (49%) с пиком возникновения в первые 2–4 недели, другим видам сыпи в (19%), сухости кожи (21%). Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности. |
| Удлинение интервала QT |
В группе риска по удлинению интервала QTc находятся: пациенты старше 65 лет, пациенты с врожденным синдром удлиненного QT; ИБС, ХСН и брадикардия (<50 уд/мин) в анамнезе; с гипокалиемией (<3,5 ммоль/л) и гипомагниемией (<0,7 ммоль/л). В связи с чем перед началом лечения рекомендуется выполнить ЭКГ, исключить врожденное удлинение QTc (критерии: QTc >470 мс у мужчин, >480 мс у женщин), оценить исходный уровень электролитов (калий ≥4,0 ммоль/л, магний ≥0,8 ммоль/л, кальций 2,1-2,6 ммоль/л), при необходимости до начала лечения провести коррекцию электролитных нарушений. Во время терапии энкорафенибом необходимо осуществлять мониторинг ЭКГ перед началом лечение, через 4 недели после первого курса и далее 1 раз в 12 недель, у пациентов из группы риска: в первый месяц лечения - еженедельно, второй и третий - 1 раз в 2 недели, далее ежемесячно. Выполнение внепланового ЭКГ показано: при добавлении QT-удлиняющих лекарственных средств, а также при появлении клинических симптомов (синкопе, учащенное сердцебиение). |
| Кровотечения |
Кровотечения, включая серьезные геморрагические события, могут возникать при применении энкорафениба. Риск кровотечения может увеличиваться при одновременном применении антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. При возникновении кровотечений 3 степени и выше - требуется отмена препаратов или редукция доз. В ходе исследования BEACON CRC кровотечения/кровоизлияния произошли у 19% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; кровотечения/кровоизлияния 3-й или более высокой степени тяжести наблюдались у 1,9% пациентов, включая фатальное желудочно-кишечное кровотечение у 0,5% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были носовое кровотечение (6,9%), гематохезия (2,3%) и ректальное кровотечение (2,3%). |
| Электролитные нарушения при лечении цетуксимабом |
Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста. Гипомагниемия с последующей вторичной гипокалиемией и гипокальциемией является обратимым нежелательным явлением, связанным с лечением цетуксимабом. Снижение концентрации Mg во время лечения цетуксимабом вызвано ингибирующим действием анти-EGFR агентов на TRMP6, который отвечает за реабсорбцию магния в восходящей петле Генле. Гипокальциемия является редким явлением при лечении цетуксимабом. Относительный риск гипомагниемии 3/4 степени после терапии цетуксимабом примерно в 1,5 раза выше при колоректальном раке по сравнению с раком головы и шеи. Было выявлено несколько факторов риска, включая возраст, сопутствующие заболевания, продолжительность лечения, исходный уровень электролитов, сопутствующую химиотерапию на основе препаратов платины и полипрагмазию. Хотя частота случаев гипомагниемии различается в разных исследованиях, данные метаанализов позволяют предположить, что частота гипомагниемии 3/4 степени среди пациентов, получающих терапию цетуксимабом, составляет около 4%. Рекомендуется ранний и регулярный контроль уровня магния каждые 4–8 недель, особенно у пациентов с высоким риском серьезных осложнений, и до 8 недель после прекращения лечения. Предлагаемые проактивные профилактические вмешательства включают добавки магния для пациентов с исходным уровнем магния <1,8 мг/дл для предотвращения тяжелой гипомагниемии. Подход к лечению зависит от степени гипомагниемии, симптомов и факторов риска и может включать пероральные добавки солей магния и/или парентеральные формы; внутривенные формы могут быть предпочтительными из-за низкой биодоступности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с пероральными добавками. Хотя рекомендации по началу заместительной терапии магнием при явлениях гипомагниемии 1-й (>1,2 мг/дл) и 2-й (0,9–1,2 мг/дл) степени различаются, добавки магния следует назначать пациентам с 3-й степенью (0,7–0,9 мг/дл) или 4 степенью (<0,7 мг/дл) из-за высокого риска серьезных кардиоваскулярных нежелательных явлений. Если уровень магния не повышается или продолжает снижаться, несмотря на прием добавок, можно рассмотреть возможность приостановки введения цетуксимаба. |
| Гематологическая токсичность | Гематологическая токсичность представляет собой частое осложнение терапии энкорафенибом, требующее тщательного мониторинга и своевременной коррекции лечения. Патогенетически данные нарушения связаны с угнетением миелопоэза и воздействием на клетки-предшественницы кроветворения. Клинически значимые проявления включают лимфопению (39-45% пациентов), анемию (28-35%) и тромбоцитопению (15-20%), тогда как нейтропения встречается редко (<5%). Необходимо контролировать клинический анализ крови перед началом каждого нового курса терапии комбинацией энкорафениба и цетуксимаба. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом лечения необходимо выполнить: клинический анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий билирубин, общий белок, мочевина, КФК), электролиты (калий, магний, кальций), ЭКГ, ЭХО-КГ, контроль АД, КТ ОГК, ОБП и ОМТ, осмотр кожных покровов. В дальнейшем проводить мониторинг: 1. Клинического анализа крови, биохимического и электролитов перед каждым новым курсом. 2. ЭКГ: в первый месяц лечения - в конце первого курса, далее 1 раз в 12 недель. У пациентов из группы риска: в первый месяц лечения - еженедельно, второй и третий - 1 раз в 2 недели, далее ежемесячно. 3. ЭХО-КГ: 1 раз в 3 месяца и по клиническим показаниям ранее. 4. Дерматологическая оценка каждые 60 дней и в течение до 6 месяцев после прекращения лечения. 5. Обследование головы и шеи каждые 3 месяца, КТ ОГП каждые 6 месяцев. 6. Контроль кальция и магния осуществляется 1 раз в 4-8 недель в течение всего лечения и до 8 недель после завершения лечения цетуксимабом. |
| Гематологическая токсичность | |
| Анемия |
Hb ≥80 г/л: редукция дозы не требуется. Hb 65–79 г/л: временная отмена до восстановления Hb ≥80 г/л → возобновление в прежней дозе. При рецидиве – снижение дозы энкорафениба до 200 мг/сут. Hb <65 г/л: отмена препаратов. |
| Нейтропения |
АЧН ≥1.0 × 10⁹/л: редукция дозы не требуется. АЧН 0.5–0.99 × 10⁹/л: приостановить терапию до восстановления АЧН ≥1.0 × 10⁹/л. Возобновить лечение в прежней дозе. АЧН <0.5 × 10⁹/л или фебрильная нейтропения: отмена препаратов. |
| Лимфопения |
Лимфоциты ≥0.2 × 10⁹/л: редукция доз не требуется Лимфоциты 0.2–0.49 × 10⁹/л: профилактика инфекций (котримоксазол, ацикловир). Лимфоциты <0.2 × 10⁹/л: отмена препаратов до восстановления ≥0.5 × 10⁹/л. |
| Тромбоцитопения |
Тромбоциты ≥50 × 10⁹/л: коррекция доз не требуется. Тромбоциты 25–49 × 10⁹/л: приостановить терапию до восстановления ≥50 × 10⁹/л. Возобновить в прежней дозе. При рецидиве – снижение дозы энкорафениба до 200 мг/сут. Тромбоциты <25 × 10⁹/л или кровотечение: отмена препаратов. |
| Кожная токсичность | |
| 2 степень |
Энкорафениб: продолжайте прием энкорафениба. Если сыпь ухудшается или не улучшается в течение 2 недель лечения, энкорафениб следует отменить до достижения степени 0 или 1, а затем возобновить в той же дозе. Цетуксимаб: не требует корректировки дозировки. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. Использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических стероидов. |
| 3 степень |
Энкорафениб должен быть приостановлен до улучшения до 0 или 1 степени и возобновлен в той же дозе при первом случае или возобновлен в сниженной дозе при рецидиве кожной токсичности 3 степени. Цетуксимаб: отложите введение цетуксимаба на 2-4 недели, до разрешения кожной токсичности до 1-2 степени. Первое проявление: не требует корректировки дозировки, после разрешения продолжить применять цетуксимаб в 100% дозе. Второе проявление: редуцировать дозу цетуксимаба до 200 мг/м2 от исходной. Третье проявление: редуцировать дозу цетуксимаба до 150 мг/м2 от исходной. Четвертое проявление: отменить цетуксимаб. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. |
| 4 степень | Отмена препаратов навсегда |
| Удлинение интервала QTcF | |
| QTcF >500 мс (изменение ≤60 мс от исходного) | Приостановить энкорафениб, возобновить в сниженной дозе при QTcF ≤500 мс. При рецидиве – отменить энкорафениб. |
| QTcF >500 мс + увеличение >60 мс от исходного | Отмена энкорафениба навсегда |
| Печеночная недостаточность | |
| 2 степень (АЛТ/АСТ >3-5×ВГН) | Продолжить терапию. Без улучшения за 4 недели приостановить энкорафениб. |
| 3 степень (АЛТ/АСТ >5×ВГН + билирубин >2×ВГН) | Приостановить оба препарата на 4 недели. При улучшении: возобновить в сниженной дозе. Без улучшения: отменить. |
| 4 степень (АЛТ/АСТ >20×ВГН) или рецидив 3 степени | Отмена препаратов |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Цетуксимаб |
| >30 | Редукция доз не требуется |
| 15-29 | Редукция доз не требуется |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Энкорафениб |
| >30 | Редукция доз не требуется |
| <30 | Применение энкорафениба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось. Не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности. |
| Нарушения со стороны органов зрения | |
| Увеит (включая ирит и иридоциклит) |
1-2 степень: при отсутствии ответа на местную терапию или 3 степень – приостановить энкорафениб, повторить обследование через 2 недели. 1. При улучшении до 0 степени (изначально 1 степень): возобновить в прежней дозе. 2. При улучшении до 0-1 степени (изначально 2-3 степень): возобновить в сниженной дозе. 3. Без улучшения за 6 недель: отменить энкорафениб. 4 степень: отменить энкорафениб, продолжить офтальмологический мониторинг. |
| Ладонно-подошвенный синдром | |
| 2 степень | Продолжить энкорафениб + местная терапия. Без улучшения за 2 недели – приостановить, затем возобновить в прежней или сниженной дозе. |
| 3 степень | Приостановить энкорафениб до улучшения до 0-1 степени, затем возобновить в прежней/сниженной дозе. |
| Другие нежелательные реакции | |
| Рецидивирующие НЯ 2 степени или первичные 3 степени | Приостановить препараты на 4 недели. При улучшении: возобновить в сниженной дозе. Без улучшения: отменить. |
| Первичные 4 степени или рецидивирующие 3-4 степени | Отменить препараты навсегда |
| Энкорафениб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (ритонавир, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол и сок грейпфрута, амиодарон, эритромицин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир и иматиниб и другие) | Совместное применение энкорафениба с сильными ингибиторами CYP3A4 следует избегать из-за увеличения концентрации энкорафениба и потенциального увеличения токсичности. | Следует более тщательно проводить мониторинг токсичности энкорафениба при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 или избегать совместного применения. |
| Индукторы CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой) | Совместное применение энкорафениба с индукторами CYP3A4 не оценивалось в клиническом исследовании; однако, вероятно, совместное применение может привести к снижению эффективности энкорафениба. | Следует избегать совместного применения. В случае невозможности избежать совместного применения, рекомендуем сократить сроки плановой оценки эффективности терапии. |
| Препараты, удлиняющие интервал QT (амиодарон, соталол, галоперидол, амитриптилин, флуконазол, жритромицин, ципрофлоксацин, ондансетрон) | Увеличение интервала QT | Рекомендовано избегать совместного использования. |
| Субстраты транспортёров | Препараты, которые являются субстраты почечных транспортёров OAT1, OAT3, OCT2 (такие как фуросемид, пенициллин) или препараты, которые являются субстратами печёночных транспортёров OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (такие как аторвастатин, босентан) или субстраты BCRP (такие как метотрексат, розувастатин) или субстраты P-gp (например, позаконазол) при взаимодействии с энкорафенибом могут усиливать токсичность друг друга. | Избегайте комбинации или следите за токсичностью. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Цетуксимаб связан с высоким риском развития инфузионных реакций ≥10% — слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; 1–10% — выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в печение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), в т.ч. обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость голоса, затруднение речи), крапивница, снижение АД, потеря сознания, стенокардия, ангионевротический отек. При проведении клинических испытаний у 2–5% пациентов были зафиксированы инфузионные реакции 3 и 4 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC), 1 случай — летальный исход. Примерно 90% тяжелых инфузионных реакций отмечалось при первой инфузии несмотря на проведенную премедикацию антигистаминными препаратами.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота |
Частота развития тошнота может достигать 34%, рвоты 21%. При этом симптомы тошноты и рвоты развиваются наиболее рано - уже на 1-3 день лечения, достигая максимальной выраженности к концу первой-второй недели. Тошнота возникает чаще в утреннее время, часто провоцируется пищевыми запахами. Несмотря на то, что рутинный прием противорвотных препаратов во время терапии комбинацией энкорафениба и цетуксимаба не требуется, Тем не менее, если у пациента развиваются симптомы тошноты и рвоты возможно рассмотреть добавление к лечению дексаметазона , оланзапина или апрепитанта. Применение ондансентрона или метоклопромида не рекомендуется в связи с риском удлинения QTc.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Абдоминальная боль |
Абдоминальная боль наблюдается примерно у 30% пациентов, получающих энкорафениб в комбинации с цетуксимабом. В большинстве случаев осложнение развивается в первые недели лечения и имеет лёгкую или умеренную степень тяжести. При появлении абдоминальной боли необходимо оценить характер симптомов и исключить другие возможные причины, включая прогрессирование опухолевого процесса, кишечную непроходимость, инфекционные осложнения и другие заболевания органов брюшной полости. При боли 1–2 степени возможно продолжение терапии на фоне симптоматического лечения. При развитии абдоминальной боли ≥3 степени рекомендуется временная приостановка лечения до выяснения причины симптомов и их разрешения. |
|
| Артралгия и миалгия |
Артралгии являются характерным нежелательным явлением терапии энкорафенибом и наблюдаются примерно у 27% пациентов. В большинстве случаев осложнение развивается в первые недели лечения, имеет лёгкую или умеренную степень тяжести и не требует модификации противоопухолевой терапии. Наиболее часто отмечаются боли в крупных суставах и утренняя скованность. При артралгиях 1–2 степени рекомендуется симптоматическая терапия (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты при отсутствии противопоказаний). При развитии артралгий ≥3 степени следует временно приостановить терапию энкорафенибом до уменьшения выраженности симптомов и рассмотреть необходимость последующей редукции дозы. |
|
| Гематологическая токсичность | Гематологическая токсичность представляет собой частое осложнение терапии комбинацией энкорафениба и цетуксимаба, требующее тщательного мониторинга и своевременной коррекции лечения. Патогенетически данные нарушения связаны с угнетением миелопоэза и воздействием на клетки-предшественницы кроветворения. Клинически значимые проявления включают лимфопению (245% пациентов), анемию (34%) и удлинениче АЧТВ (13%). Кроме того, в процессе терапии энкорафенибом и цетуксимабом в исследовании BEACON CRC отмечались гипомагниемия, повышение ЩФ, гипокалиемия и гипонатриемия, повышение АЛТ и АСТ, в связи с чем требуется регулярный контроль биохимического анализа крови и электролитов. | |
| Головная боль | В объединённых анализах безопасности исследования BEACON CRC и последующих публикациях по BRAF V600E-мутированному КРР частота головной боли составляет примерно 15–20%, в зависимости от анализируемой популяции и длительности наблюдения. При этом тяжелая головная боль (Grade 3–4) встречается редко (<2–3%). При развитии головной боли рекомендуется оценка артериального давления, водного баланса и электролитных нарушений, в том числе гипомагниемии. При головной боли ≥3 степени или появлении неврологической симптоматики требуется дополнительное обследование для исключения других причин, включая метастатическое поражение центральной нервной системы. | |
| Диарея |
Диарея развивается в 33% случаев и чаще всего манифестирует на 3-7 день терапии с пиком частоты на 2-3 неделе, сохраняясь в отдельных случаях до 6 месяцев. При развитии диареи рекомендуется начать прием лоперамида по схеме (4 мг стартовая доза + 2 мг после каждого жидкого стула, но не более 16 мг/сут). При развитии диареи 2-3 степени может потребоваться временное приостановление терапии и/или редукции доз препаратов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Кожная токсичность |
У пациентов, получавших энкорафениб 300 мг в комбинации с цетуксимабом, сыпь возникла у 30,6% (66/216) пациентов. Большинство событий были легкими, с явлением 3-ей степени тяжести у 0,5% (1/216) пациентов. Сыпь привела к временному прекращению приема препарата у 0,5% (1/216) пациентов. В популяции, получавшей энкорафениб в дозе 300 мг в комбинации с цетуксимабом, ладонно-подошвенный синдром отмечался у 5,1% (11/216) пациентов. Большинство нежелательных реакций ладонно-подошвенного синдрома были 1-ой степени тяжести в 3,7% случаев (8/216). Явления 2-ой степени тяжести были зарегистрированы у 0,9% (2/216) пациентов, а явления 3-ей степени – 0,5% (1/216) пациентов. Временного прекращения приема препарата, изменения дозы или завершения лечения не требовалось. У пациентов, получавших энкорафениб в дозе 300 мг в комбинации с цетуксимабом, акнеформный дерматит наблюдался у 33,3% (72/216) пациентов и был в основном 1-ой степени тяжести (25,5% (55/216) пациентов) или 2-ой степени тяжести (6,9% (15/216) пациентов). Снижение дозы или временное прекращение приема препарата было зарегистрировано у 2,3% (5/216) пациентов. О завершении лечения не сообщалось. Акнеформный дерматит, в целом, был обратимым. Мониторинг кожных реакций должен включать: ежедневный осмотр пациентами собственной кожи в первые 2 недели, обязательное использование увлажняющих средств и фотопротекторов (SPF 50+) с первого дня терапии, консультацию дерматолога при появлении любых кожных изменений. При развитии кожных реакций 2 степени рекомендуется временное прерывание терапии до разрешения симптомов с последующим возобновлением в сниженной дозе, тогда как при реакциях 3 степени и выше требуется постоянная отмена препаратов. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Констипация (запор) | Запоры чаще всего возникают на терапии энкорафенибом и цетуксимабов в течение первых циклов лечения, то есть в первые 2-8 недель после начала терапии. В большинстве случаев осложнение носит лёгкий или умеренный характер и не требует модификации противоопухолевой терапии. Пациентам рекомендуется поддержание адекватного потребления жидкости, достаточной физической активности и своевременное назначение слабительных препаратов при необходимости. При развитии запора ≥3 степени следует исключить кишечную непроходимость, прогрессирование опухолевого процесса и другие причины нарушения пассажа кишечного содержимого. Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext | |
| Пирексия | Одним из распространенных осложнений во время терапии энкорафенибом и цетуксимабом является пирексия (повышение температуры >38°C) с частотой встречаемости около 17%. При этом пирексия обычно купируется стандартной симптоматической терапией и редко требует модификации лечения. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Кардиотоксичность |
Кардиологические нарушения включают: 1. Удлинение QTc (среднее увеличение на 15 мс, у 5% пациентов >60 мс) 2. Снижение ФВЛЖ (7% случаев, тяжелые формы - 1.5%) 3. Гипертензию (15% пациентов) Согласно EMA, контроль ЭКГ и ЭХО-КГ обязателен перед началом лечения и через 1 месяц терапии. При QTc >500 мс требуется немедленная отмена. Артериальная гипертензия корректируется стандартными антигипертензивными средствами, при неконтролируемой гипертензии (АД >160/100) - временное прекращение лечения. В следующих клинических ситуациях допускается начало лечения комбинацией, при соблюдении условий: 1. При постоянной форме фибрилляции предсердий допустимо лечение при ЧСС <100 уд/мин и QTc <450 мс на фоне адекватной антикоагулянтной терапии; 2. У пациентов с кардиостимуляторами возможно применение при нормальной ФВ ЛЖ и отсутствии желудочковых аритмий. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Офтальмологические осложнения |
Энкорафениб сам по себе редко вызывает офтальмологические осложнения. Тем не менее офтальмологические осложнения требуют особого внимания ввиду потенциального риска необратимого снижения зрения. Наиболее частым осложнением во время терапии энкорафенибом является увеит. Увеит чаще манифестирует на 3-4 неделе (диапазон 1-8 недель) и проявляется болью в глазах, покраснением, светобоязнью и нечеткостью зрения, диагностируется при биомикроскопии и ОКТ (при заднем увеите). Профилактические мероприятия включают обязательный офтальмологический осмотр перед началом лечения (острота зрения, осмотр глазного дна, ОКТ при риске отслойки). Во время терапии необходим регулярный контроль зрения (каждые 4-8 недель) и немедленное обращение при появлении симптомов. Пациенты должны быть обучены самостоятельному контролю зрения (тест Амслера) и применению увлажняющих капель при сухости глаз. Прогноз зависит от типа осложнения: увеит в 80% случаев обратим при своевременной коррекции дозы. |
|
| Панкреатит | Панкреатит относится к поздним осложнениям и является наиболее редким осложнением (частота встречаемости 0,7-1,2%), возникает преимущественно на 4-12 неделе (пик - 8 неделя), в редких случаях может развиться в течение первого года терапии. Панкреатит проявляется опоясывающей болью и болезненностью в эпигастрии, подтверждается повышением липазы >3×ВГН. При подтверждении диагноза панкреатит требуется немедленная отмена терапии и начало соответствующего лечения. При 2 степени панкреатита возможно возобновление лечения с редукцией дозы, при 3-4 степени - отмена терапии навсегда. | |
| Печеночная токсичность |
Частота повышения трансаминаз у пациентов, получавших энкорафениб в дозе 300 мг в комбинации с цетуксимабом, составляла 8,8% (19/216), при этом явления 3-ей степени тяжести были зарегистрированы в 1,4% (3/216) случаев. Патогенез печеночной токсичности связан с прямым гепатотоксическим действием ингибиторов BRAF и MEK на гепатоциты и желчные протоки. Клинико-лабораторные проявления включают повышение печеночных ферментов (АЛТ/АСТ в 80% случаев), щелочной фосфатазы (30%) и билирубина (15%). Критический период развития - 2-16 неделя терапии, с пиком на 4-8 неделе. Особого внимания заслуживают два паттерна поражения: цитолитический (преобладание АЛТ/АСТ) и холестатический (повышение ЩФ и ГГТП) типы. При развитии 4 степени токсичности (АЛТ/АСТ >3×ВГН + билирубин >2×ВГН) требуется отмена терапии. При холестазе добавление урсодезоксихолевой кислоты 15 мг/кг/сут.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |