| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ондансетрон 1 | 8-16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон | 8-12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Гемцитабин 2 | 750-1000 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30 минут |
| Оксалиплатин 3 | 100-130 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл 5% глюкозы | Вводить в течение 240 минут при первом введении, при последующих – 120 минут |
| День 2-3 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутримышечно) | Принимать 1 раз в день после еды (оптимально утром), во 2 и 3 дни после химиотерапии |
| День 8 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Гемцитабин | 750-1000 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) |
Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон. При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии. |
| Инфузионные реакции |
Оксалиплатин связан с высоким риском инфузионных реакций.
Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
| Периферическая нейропатия |
ПН ассоциирована с применением оксалиплатина и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы оксалиплатина на 25% на 1 ступень 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, оксалиплатин должен быть отме-нен до их разрешения |
| Риск фебрильной нейтропении (ФН) | Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. |
| Мониторинг исследований | Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, перед 8-м днем введения гемцитабина - только клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, коагулограмму, биохимический анализ крови с контролем показателей печени и почек. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 1,0 до менее 1,5 | Лечение продолжается без редукции доз. При повторном эпизоде снизить дозу оксалиплатина на 25%. |
| от 0,5 до менее 1,0 | Пропустить введение гемцитабина в день 8 или рассмотреть введение гемцитабина в дозе 75% от исходной |
| менее 0,5 или фебрильная нейтропения |
Пропустить введение гемцитабина в день 8 и редуцировать дозы гемцитабина и оксалиплатина на 25% для последующих курсов. Рассмотреть возможность добавления Г-КСФ для последующих курсов с профилактической целью. Если пациент уже получает Г-КСФ – снизьте дозу гемцитабина и оксалиплатина на 25% в последующих курсах. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| от 75 до менее 100 | Лечение продолжается без редукции доз |
| от 50 до менее 75 | Пропустить введение гемцитабина в день 8 или рассмотреть введение гемцитабина в дозе 75% от исходной. Дозу оксалиплатина снизить на 25%. |
| менее 50 | Пропустить введение гемцитабина в день 8 и редуцировать дозы гемцитабина и оксалиплатина на 25% для последующих курсов. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Гемцитабин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
| 30 - 44 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
| 15-29 | Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмены препарата или редукции доз не требуется. Однако в случае необходимости гемодиализа его проводят через 6-12 часов после введения гемцитабина. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Оксалиплатин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 |
Полная доза Повышенный риск нежелательных явлений. |
| 30 - 44 |
Возможно применение 100% дозы Повышенный риск нежелательных явлений Необходим мониторинг функции почек |
| 15 - 29 | В большинстве источников, не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Отмена терапии |
| Заместительная почечная терапия | Возможно рассмотреть лечение с дозировки 50%, проведение гемодиализа не ранее, чем через 1,5 часа после инфузии препарата |
| Печеночная недостаточность | |
| Билирубин <27 мкмоль/л | Не требуется модификация доз препаратов |
| Билирубин >27 мкмоль/л и/или АЛТ, АСТ 3-5 х ВГН | Редукция дозы гемцитабина на 20%, оксалиплатин снизить на 50% |
| Периферическая нейропатия | |
| Степень 2 (симптомная нейропатия, без функциональных нарушений), которая присутствует в начале следующего цикла |
Шаг 1. Снизить дозу оксалиплатина на 25% Шаг 2. Если нарушения сохраняются - снизить дозу оксалиплатина на 50%; либо отменить оксалиплатин |
| Степень 3 (симптомная нейропатия с функциональными нарушениями, нарушающими способность пациента к самообслуживанию/рутинной работе и т. д.) |
Шаг 1. Приостановить оксалиплатин до разрешения функциональных нарушений Шаг 2. По мере разрешения функциональных нарушений, возобновить с уменьшением дозы на одну ступень, либо рассмотреть возможность отмены оксалиплатина. |
| Степень 4 (утрачена способность к самостоятельному передвижению и обслуживанию) | Отмена оксалиплатина |
| Ларинофарингеальная дизестезия | Увеличить продолжительность введения оксалиплатина с 2 до 6 часов |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы гемцитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы гемцитабина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы гемцитабина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы гемцитабина на 25% 3 эпизод: снижение дозы гемцитабина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы гемцитабина и оксалиплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Легочная токсичность | |
| Любая степень | Отмена терапии |
| Гемцитабин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Варфарин | Усиливает антикоагулянтный эффект | Требуется контроль МНО и титрование дозы варфарина под контролем специалиста, назначившего препарат |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фуросемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность гемцитабина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Оксалиплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентгенконтрастный препарат, фуросемид, НПВП) | Дополнительная нефротоксичность | Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Препараты удлиняющие интервал QT (амиодарон, соталол, галоперидол, бепридил, хлорпромазин) | Одновременное применение может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию по типу «пируэт», возможно с летальным исходом. | Избегайте сочетания или проводите регулярный ЭКГ-контроль (перед каждым новым курсом и при наличии признаков кардиологических осложнений). При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Ларингофарингеальная дизестезия | Острый синдром ларингофарингеальной дизестезии встречается у 1 - 2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков нарушения дыхания (без цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма. Симптомы часто усиливаются под воздействием холода. В таких случаях назначаются антигистаминные и бронхолитические препараты, также симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Инфузия может быть возобновлена с меньшей скоростью по усмотрению врача. В последующих курсах продолжительность инфузии должна быть увеличена (до 6 часов). Подробнее смотрите раздел "Информационные материалы". | |
| Реакции гиперчувствительности |
Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно пре-рвать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы оксалиплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией: За 45 минут до введения оксалиплатина: 1. Дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут. За 30 минут до оксалиплатина: 2. Дифенгидрамин 50 мг + 50 мл 0,9% раствор натрия хлорида + фамотидин 20 мг, вводить в течение 15 минут. Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию. Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гриппоподобные симптомы | Наиболее часто во время терапии гемцитабином могут возникать гриппоподобные симптомы (наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о случаях развития кашля, ринита, недомогания, потоотделения и проблем со сном). | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Периферическая нейропатия |
В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Гемолитико-уремический синдром (ГУС) | Терапию оксалиплатином и гемцитабином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, оксалиплатин и гемцитабин следует отменить навсегда. | |
| Легочная токсичность | Легочная токсичность может быть как НЯ гемцитабина, так и оксалиплатина. Очень часто она может проявляться — одышкой (как правило, легкой степени тяжести и проходящей без лечения); часто — кашлем, ринитом; нечасто — бронхоспазмом (как правило, легкой степени тяжести), интерстициальным пневмонитом; редко — отеком легких, респираторным дистресс-синдромом взрослых. Требуется отмена гемцитабина и оксалиплатина при появлении легочной токсичности любой степени. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кардиотоксичность |
В связи с риском развития сердечных и/или сосудистых заболеваний при применении гемцитабина необходимо соблюдать особую осторожность с пациентами, имеющими в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (нечасто при применении гемцитабина возникает сердечная недостаточность, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда).
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва |
| Феоктистова Полина Сергеевна | к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 | ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва |