Пеметрексед 500 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2

Показания:
  • Для лечения IIIa, IIIb, IIIc стадии НМРЛ в комбинации с лучевой терапией, 3 курса
  • Адъювантная/неоадъювантная химиотерапия неплоскоклеточного НМРЛ, 4 цикла
  • Для лечения IIIb-IV стадии мезотелиомы в I линии терапии
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0162: Пеметрексед 500 мг/м² в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день
Эметогенность:
Высокая
Интервал:
21 день
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л
  • Нормальная функция печени или печеночная недостаточность средней степени тяжести (общий билирубин ≤1.5х ВГН или прямой билирубин ≤ВГН с уровнем общего билирубина >1.5 и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень)
  • Цисплатин: СКФ >60 или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60) рекомендуется вводить цисплатин в редуцированной дозе или отменить препарат. Однако в оригинальном протоколе допускалось начало терапии при клиренсе креатинина ≥50 мл/мин
Противопоказания:
Пеметрексед:
  • Беременность и период грудного вскармливания
  • Гиперчувствительность к пеметрекседу
  • С осторожностью стоит применять при умеренных и тяжелых нарушениях функций печени и почек (Cl креатинина <45 мл/мин, уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН)
Цисплатин:
  • ECOG >2
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие нейропатии ≥ 2 степени
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 45 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 1 5 2 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Дексаметазон 9 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 3 8-16 мг (внутрь или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл 0,9% натрия хлорида Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Пеметрексед 9 6 500 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 10 минут
MgSO4 (магния сульфат) 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 8 7 75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Дексаметазон 8 мг (внутрь или внутримышечно) Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день перед сном
1 В схеме представлен наиболее оптимальный вариант антиэметогенной терапии. На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии. Также на усмотрение лечащего врача в схеме может остаться только или NK-1 ингибитор, или оланзапин. В случае недоступности в клинике ни одного из предложенных препаратов, в схеме лечения может быть только дексаметазон и ондансентрон.
2 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
3 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
4 Цисплатин необходимо вводить через 30 минут после пеметрекседа
5 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
6 Перед началом терапии пеметрекседом пациенту необходимо принять фолиевую кислоту в дозах 350-1000 мкг перорально в количестве не менее 5 доз фолиевой кислоты в течение 7 дней, до первой дозы пеметрекседа. В дальнейшей прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение полного курса терапии и в течение 21 дня после последней дозы пеметрекседа.
Кроме того, за 7 дней до введения пеметрекседа необходимо ввести 1000 мкг витамина В12 внутримышечно, в дальнейшем продолжить введение 1 раз каждые 3 цикла. Последующие инъекции витамина B12 могут быть сделаны в тот же день, что и введение пеметрекседа.
7 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание. Многофакторный анализ показал, что добавки магния значительно снижают риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p < 0,001).
8 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
9 Перед началом терапии пеметрекседом также рекомендовано проведение профилактики дексаметазоном 4 мг, перорально два раза в сутки (или эквивалент) за день до, в день и на следующий день после приема пеметрекседа. В составе многокомпонентного высокоэметогенного режима доза дексаметазона в день введения пеметрекседа может быть выше. При применении пеметрекседа в поддерживающем режиме рекомендуем придерживаться рекомендаций из данного комментария.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Особые указания к пеметрекседу Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты, не должны принимать указанные препараты (кроме дозы аспирина ≤1,3 грамма в день) в течение 2 дней до, в день и 2 дня после приема пеметрекседа. Пациенты, принимающие НПВП или производные салициловой кислоты с длительным периодом полувыведения (например, напроксен, пироксикам, дифлунисал или набуметон), не должны принимать указанные препараты в течение 5 дней до, в день и 2 дня после пеметрекседа.
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина;
(5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Гематологическая токсичность Миелосупрессия является дозолимитирующим осложнением пеметрекседа. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

В оригинальном протоколе указано, что для лечения токсичности, в том числе гематологической, связанной с пеметрекседом, может использоваться лейковорин:
1. Для лечения лейкопении CTCAE 4 степени или нейтропении 4 степени продолжительностью более 3 дней, начиная с третьего дня миелосупрессии 4 степени;
2. Немедленно для лечения тромбоцитопении 4 степени, кровотечения, связанного с тромбоцитопенией 3 степени, или мукозита 3 или 4 степени.

Для внутривенного применения рекомендуются следующие дозы и схемы: лейковорин 100 мг/м2 внутривенно однократно, затем лейковорин 50 мг/м2 внутривенно каждые 6 часов в течение 8 дней.
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)


Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Ототоксичность Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (ЛДГ, общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин, глюкоза, мочевина, альбумин), коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, коагулограмму, общий анализ мочи. Рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ в 12 отведениях. При нарушениях слуха перед началом лечения выполнить аудиометрию.
В дальнейшем продолжить контроль клинического анализа крови, биохимического анализа крови и контроль СКФ перед каждым новым курсом.
Контроль ЭКГ по показаниям.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≥ 0,5 Редукция доз не требуется
< 0,5 Отложить начало лечения до достичения АЧН >1.0. Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить начало нового курса до АЧН ≥1,5 и редуцировать дозы пеметрекседа до 375 мг/м2 и цисплатина до 56 мг/м2 для последующих курсов терапии
Тромбоциты x 10^9/л
≥50 Редукции доз не требуются, но в сочетании с АЧН <0.5 - редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2
<50 без признаков кровотечения Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50. Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2,. цисплатина до 56 мг/м2.
<50 c признаками кровотечения 2 степени Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов >50 и редуцировать дозы пеметрекседа до 250 мг/м2, цисплатина до 38 мг/м2 для последующих курсов
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Пеметрексед
≥ 60 Полная доза
45-59 Полная доза. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
30-44 Рассмотреть альтернативный протокол или редукция на 20%. Возможно повышение риска нежелательных явлений.
15-29 Не рекомендуется к применению. Рассмотреть альтернативный протокол.
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Рассмотреть редукцию дозы препарата на 25% - 50% или рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
30-44 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
15 - 29 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
<15 (без заместительной терапии) Отмена терапии
Печеночная недостаточность
билирубин ≤1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ ≤2.5 ВГН или ≤5 ВГН для пациентов с метастазами в печень Полная доза препаратов
Билирубин >1.5х ВГН и/или АЛТ/АСТ >2.5-5 ВГН Редукция доз пеметрекседа до 375 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2 и/или отмена терапии при неэффективности гепатопротекторной терапии
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы цисплатина до 38 мг/м2
3 или 4 степень Редукция дозы пеметрекседа до 375 мг/м2, отмена цисплатина
Мукозиты
3 или 4 степень Отложить начало лечения до разрешения токсичности до 0-1 степени, редуцировать дозы для последующих курсов пеметрекседа до 250 мг/м2, цисплатин - без изменений.
Диарея
3 или 4 степень Отложить начало лечения до снижения токсичности до 0-1 степени (при условии начала противодиареной терапии). Редуцировать дозы пеметрекседа до 350 мг/м2, цисплатина до 56 мг/м2.
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Пеметрексед
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентген-контрастные препараты, фуросемид, НПВП) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения или тщательный мониторинг на предмет миелотоксичности, нефротоксичности, гастроинтестинальной токсичности
НПВС (короткого действия - ибупрофен, длительного действия - пироксикам) Усиливают токсичность пеметрекседа ввиду сниженного клиренса Избегать одновременного назначения
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Кожная токсичность При лечении пеметрекседом может наблюдаться кожная токсичность. Часто - сыпь/шелушение, кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Ф.И.О. Должность Место работы
Стукань Анастасия Игоревна к.м.н., врач-онколог, начальник научно-организационного управления КубГМУ, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии КубГМУ КубГМУ, г. Краснодар
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Покатаев Илья Анатольевич д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
07.10.2024