Цетуксимаб + цисплатин 100 мг/м2 + 5-фторурацил 1000 мг/м2 х 4 дня (EXTREME)

Показания:
  • Лечение метастатического или неоперабельного рецидивирующего плоскоклеточного рака головы и шеи. После 6 циклов химиотерапия завершается, и в случае отсутствия прогрессирования рекомендовано продолжить поддерживающую терапию цетуксимабом 250 мг/м2 в/в 1 раз в 7 дней
неЖНВЛП:
Апрепитант
Коды КСГ:
sh0398: Цисплатин 100 мг/м² в 1-й день + фторурацил 1000 мг/м² в 1-4-й дни + цетуксимаб 250 мг/м² (нагрузочная доза 400 мг/м²) в 1-й, 8-й, 15-й дни; цикл 21 день    ФорЛек
Эметогенность:
Высокая
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН минимальный
Интервал:
21 день для цисплатина + 5-фторурацила; 7 дней для цетуксимаба
Условия начала терапии:
  • Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий неоперабельный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи
  • PS ECOG 0-2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9/л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л; день №8 и №15 ≥1.0 x 10^9/л, тромбоциты ≥ 50 x 10^9/л
  • Цисплатин: СКФ >60 или у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60) рекомендуется вводить цисплатин в редуцированной дозе или отменить препарат
  • Нормальная функция печени или билирубин АЛТ/АСТ≤2,5 ВГН (≤5 ВГН при метастазах в печени), билирубин ≤1,5 ВГН
Противопоказания:
Фторурацил:
  • ECOG > 3
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Цетуксимаб:
  • ECOG > 3
  • Беременность и период лактации
  • Повышенная чувствительность к препарату
Цисплатин:
  • ECOG ≥3
  • Значительное ухудшение слуха/шум в ушах
  • Индивидуальная непереносимость цисплатина
  • Ранее существовавшие невропатии ≥ 2 степени
  • Умеренная/тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 45 мл/мин)
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Противорвотные средства, если они включены в протокол лечения, основываются на практических рекомендациях RUSSCO.
  • Как правило, для цетуксимаба функция почек и печени не принципиальна и редукции дозы не требуется
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении вводить в течение 15 минут.
Хлоропирамин 10 мг (в/в) Вводить болюсно перед введением цетуксимаба
Цетуксимаб 5 8 11 9 12 10 250 мг/м2; нагрузочная доза 400 мг/м2 в первое введение (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% Вводить 120 минут (первое введение), в дальнейшем 60 минут
Апрепитант 1 2 3 125 мг (перорально) Принимать за 60 минут до химиотерапии
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать не менее чем за 1 час до химиотерапии
Ондансетрон 4 16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
MgSO4 (магния сульфат) 5 мл 25% MgSO4 (в/в инфузия), развести в 1000 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут
Цисплатин 6 7 100 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл раствора натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
0,9% раствор натрия хлорида 1000 мл (в/в инфузия) Вводить в течение 60 минут
День 1-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Фторурацил 11 1000мг/м2/сут (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 96 часов
День 2-4
Препараты Доза, способ введения Время введения
Апрепитант 80 мг (перорально) Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи
Оланзапин 5 мг (перорально) Принимать с 2 по 4 дни, 1 раз в день перед сном
День 8, 15
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50-100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до цетуксимаба, при внутривенном введении в течение 15 минут
Хлоропирамин 10 мг (в/в) Вводить болюсно перед введением цетуксимаба
Цетуксимаб 8 9 10 250 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% Вводить 60 минут
1 На усмотрение лечащего врача NK-1 ингибитор апрепитант может быть заменен на фосапрепитант 150 мг в/в, капельно (вводить однократно) за 30 минут до химиотерапии.
2 Апрепитант не входит в перечень ЖНВЛП, в связи с чем для его назначения требуется решение врачебной комиссии
3 При одновременном применении препаратов из групп блокаторов NK1-рецепторов и блокаторов 5-HT3-рецепторов в качестве замены можно рассмотреть комбинированный блокатор NK1-рецепторов и 5-HT3-рецепторов Нетупитант + палоносетрон (300 мг + 0,5 мг) в 1 день в сочетании с дексаметазоном.
4 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
5 Перед первым введением цетуксимаба контроль артериального давления и ЧСС, далее контроль этих же показателей через час и затем после завершения инфузии цетуксимаба. При отсутствии реакции гиперчувствительности после двух последовательных инфузий, можно прекратить контролировать эти показатели. До введения химиотерапии после цетуксимаба должен пройти минимум 1 час. Данное положение появилось при изучении препарата, опыт клиник показывает, что можно данное положение не соблюдать.
6 Перед началом введения цисплатина необходимо убедиться, что у пациента было мочеиспускание. Многофакторный анализ показал, что добавки магния значительно снижают риск нефротоксичности в 3,8 раза в течение первого цикла (p <0,001) и в 4,3 раза во всех циклах (p < 0,001).
7 Согласно ряду ретроспективных исследований назначение маннитола не снижает частоту нефротоксичности, гипомагниемии и гипокалиемии. При этом мы рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении маннитола при увеличении дозы цисплатина ≥ 100 мг/м2 или при задержке жидкости >1 литра, наличии предсуществующей артериальной гипертензии, развитии острого почечного повреждения, снижении СКФ на фоне ранее проведенной цисплатин-содержащей химиотерапии.
8 Цетуксимаб выпускается в виде раствора для инфузий. Согласно инструкции, дополнительного разведения цетуксимаба не требуется. При наличии в медицинской организации стерильных инфузионных пакетов рекомендуется осуществлять приготовление препарата для инфузии согласно инструкции.
9 При применении еженедельных введений цетксимаба, если после последнего введения прошло более 2 недель, требуется повторное введение нагрузочной дозы цетуксимаба.
10 После введения цетуксимаба промыть инфузионную системы 50 мл натрия хлорида 0.9%
11 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам).
12 Цетуксимаб можно вводить в дозировке 500 мг/м2 1 раз в 2 недели
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Риск фебрильной нейтропении (ФН) В исследовании EXTREME частота фебрильной нейтропении III–IV степени составила около 5% и не увеличивалась при добавлении цетуксимаба к режиму PF. Первичная профилактика Г-КСФ рутинно не рекомендуется. Назначение Г-КСФ следует рассматривать при наличии индивидуальных факторов риска развития фебрильной нейтропении (возраст старше 65 лет, ECOG ≥2, выраженная сопутствующая патология, предшествующая интенсивная химиотерапия, недостаточное питание, обширное предшествующее лучевое лечение, нейтропения в анамнезе и др.).
Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

Возможны комбинации:
1. антагонист NK1-рецепторов + оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
2. антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон
3. оланзапин + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При проведении первого курса высокоэметогенной терапии допустимо применение как 2-, так и 3- и 4-компонентных режимов профилактики.
Акнеподобная сыпь Таргетная терапия цетуксимабом приводит к угревой сыпи (57%) с пиком возникновения в первые 2–4 недели.

Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности.
Гидратация С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия цисплатина проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(–2,0) л/м2 0,9 % раствора натрия хлорида.
Дозирование цисплатина Перед началом лечения необходимо определить отсутствие противопоказаний к цисплатину по критериям Гальского 2011.

Критерии Гальского 2011, терапия цисплатином не противопоказана при условии:
1. ECOG <2 или индекс Карновского > 60–70%
2. Периферическая нейропатия <2 степени (CTCAE версия 5)
3. Снижение слуха <2 (CTCAE версия 5)
4. Сердечная недостаточность <3 класса NYHA (CTCAE версия 5)

Если пациент подходит по критериям Гальского, тогда необходимо определить уровень клиренса креатинина в сыворотке крови для расчета СКФ (скорость клубочковой фильтрации). Если пациент не подходит по критериям Гальского и имеются противопоказания к цисплатину, то необходимо оценить уровень СКФ и рассмотреть возможность применения карбоплатина.
Инфузионные реакции Цетуксимаб связан с высоким риском развития инфузионных реакций ≥10% — слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; 1–10% — выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в печение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), в т.ч. обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость голоса, затруднение речи), крапивница, снижение АД, потеря сознания, стенокардия, ангионевротический отек. При проведении клинических испытаний у 2–5% пациентов были зафиксированы инфузионные реакции 3 и 4 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC), 1 случай — летальный исход. Примерно 90% тяжелых инфузионных реакций отмечалось при первой инфузии несмотря на проведенную премедикацию антигистаминными препаратами.
Высокий риск инфузионных реакций также связан с введением доцетаксела. Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.
Электролитные нарушения при лечении цетуксимабом Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста. Гипомагниемия с последующей вторичной гипокалиемией и гипокальциемией является обратимым нежелательным явлением, связанным с лечением цетуксимабом. Снижение концентрации Mg во время лечения цетуксимабом вызвано ингибирующим действием анти-EGFR агентов на TRMP6, который отвечает за реабсорбцию магния в восходящей петле Генле. Гипокальциемия является редким явлением при лечении цетуксимабом.
Относительный риск гипомагниемии 3/4 степени после терапии цетуксимабом примерно в 1,5 раза выше при колоректальном раке по сравнению с раком головы и шеи. Было выявлено несколько факторов риска, включая возраст, сопутствующие заболевания, продолжительность лечения, исходный уровень электролитов, сопутствующую химиотерапию на основе препаратов платины и полипрагмазию. Хотя частота случаев гипомагниемии различается в разных исследованиях, данные метаанализов позволяют предположить, что частота гипомагниемии 3/4 степени среди пациентов, получающих терапию цетуксимабом, составляет около 4%.
Рекомендуется ранний и регулярный контроль уровня магния каждые 4–8 недель, особенно у пациентов с высоким риском серьезных осложнений, и до 8 недель после прекращения лечения. Предлагаемые проактивные профилактические вмешательства включают добавки магния для пациентов с исходным уровнем магния <1,8 мг/дл для предотвращения тяжелой гипомагниемии. Подход к лечению зависит от степени гипомагниемии, симптомов и факторов риска и может включать пероральные добавки солей магния и/или парентеральные формы; внутривенные формы могут быть предпочтительными из-за низкой биодоступности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с пероральными добавками. Хотя рекомендации по началу заместительной терапии магнием при явлениях гипомагниемии 1-й (>1,2 мг/дл) и 2-й (0,9–1,2 мг/дл) степени различаются, добавки магния следует назначать пациентам с 3-й степенью (0,7–0,9 мг/дл) или 4 степенью (<0,7 мг/дл) из-за высокого риска серьезных кардиоваскулярных нежелательных явлений. Если уровень магния не повышается или продолжает снижаться, несмотря на прием добавок, можно рассмотреть возможность приостановки введения цетуксимаба.
Периферическая нейропатия Нейротоксичность цисплатина проявляется периферической сенсорной и автономной нейропатиями. Периферическая нейропатия в настоящее время оказывается основным побочным эффектом, ограничивающим дозу цисплатина. Если у пациента наблюдается периферическая нейропатия >2 CTCAE может потребоваться снижение дозы, отсрочка или отказ от лечения.
Цисплатиновая ототоксичность(ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом требуется выполнить клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, уровень кальция, магния и фосфора, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, но контроль уровня магния, калия и кальция - осуществлять каждые 8 недель. Контроль ЭКГ осуществляется 1 раз в 3 месяца.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
от 0,5 до менее 1,5 Цетуксимаб продолжить. Отложить введение цисплатина до повышения АЧН >1,5; дозы препаратов не снижаются, рассмотреть применение Г-КСФ в качестве вторичной профилактики ФН.
менее 0,5 Отложить начало следующего курса до восстановления АЧН ≥1,5×10⁹/л. Рассмотреть редукцию доз цисплатина и 5-фторурацила на 25% для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить лечение до полного разрешения ФН и восстановления АЧН ≥1,5×10⁹/л. Рассмотреть редукцию доз цисплатина и 5-фторурацила на 25% для последующих курсов. Начать вторичную профилактику Г-КСФ. При повторном эпизоде ФН на фоне Г-КСФ рассмотреть вопрос об отмене ХТ, цетуксимаб продолжить.
Тромбоциты x 10^9/л
50–99 Цетуксимаб продолжить. Отложить начало следующего курса до восстановления уровня тромбоцитов ≥100 ×10⁹/л. Редукция доз не требуется.
<50 Цетуксимаб продолжить. Отложить начало следующего курса ХТ до восстановления уровня тромбоцитов ≥100 ×10⁹/л. Рассмотреть редукцию доз цисплатина и 5-фторурацила на 25% для последующих курсов.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45-59 Полная доза
30-44 Полная доза
15-29 Возможно применение дозы 100%. Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%. Повышенный риск гематологической токсичности. В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью.
< 15 
(без заместительной почечной терапии) Не рекомендуется
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цетуксимаб
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15-29 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии) Не рекомендуется
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цисплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Рассмотреть редукцию дозы на 25% или замену цисплатина на карбоплатин. Повышенный риск нежелательных явлений.
30 - 44 Не рекомендуется вводить цисплатин. Повышенный риск нежелательных явлений. Рассмотреть замену цисплатина на карбоплатин.
15 - 29 Отмена терапии
<15 (без заместительной почечной терапии) Отмена терапии. Рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Печеночная недостаточность
Билирубин и/или АЛТ,АСТ - 1.5 - 3 ВГН Полная доза
Билирубин более ВГН и АЛТ,АСТ – более 3 ВГН Редуцировать дозу 5-фторурацила на 25% (до 75% исходной дозы). Дозы цисплатина и цетуксимаба не изменяются. При дальнейшем ухудшении функции печени решение о продолжении терапии принимается индивидуально.
Билирубин и/или АЛТ,АСТ - свыше 5 ВГН Не вводить 5-фторурацил. Лечение следует отложить до уменьшения выраженности нарушений функции печени. Дозы цисплатина и цетуксимаба определяются индивидуально с учетом причины гипербилирубинемии и общего состояния пациента.
Периферическая нейропатия
2 степень нейропатии, присутствующая в начале нового цикла Редукция дозы цисплатина на 25%
3 или 4 степень Отмена цисплатина (рассмотреть замену на карбоплатин AUC5)
Мукозиты
2 степень Отложить начало следующего курса до уменьшения выраженности мукозита до ≤1 степени. Редуцировать дозу 5-фторурацила на 25% для последующих курсов. Дозы цисплатина и цетуксимаба не изменяются.
3 степень Отложить лечение до разрешения токсичности до ≤1 степени. Редуцировать дозу 5-фторурацила на 50% для последующих курсов.
4 степень Отменить 5-фторурацил или рассмотреть возможность его возобновления только после полного разрешения токсичности с существенной редукцией дозы (решение принимается индивидуально).
Кожная токсичность
1-2 степень Продолжить цетуксимаб без редукции доз, использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических средств (гидрокортизоновая мазь 1%).
3-4 степень Приостановить цетуксимаб до разрешения до > 2 степени, максимум на 2 недели.

Первый эпизод: продолжить без редукции дозы цетуксимаба.
Второй эпизод: редукция дозы цетуксимаба до 200мг/м2.
Третий эпизод: редукция дозы цетуксимаба до 150мг/м2.
Четвертый эпизод: отмена цетуксимаба.
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома. Избегайте комбинаций.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом. Требуется индивидуальный подход к контролю МНО в данной клинической ситуации.
Цетуксимаб
Взаимодействие Клиническое ведение
Химиотерапевтические препараты Увеличение частоты специфических побочных реакций при совместном применении При использовании комбинации цетуксимаба с химиотерапией на основе платины по сравнению только с химиотерапией без добавления цетуксимаба может увеличиваться риск возникновения тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, и, следовательно, увеличиваться риск возникновения инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис. Необходим мониторинг токсичности химиопрепаратов.
Цисплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) Усиливает нефротоксичность Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность цисплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) Усиливает ототоксичность Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Артериальная гипотензия Артериальная гипотензия при введении цетуксимаба обычно является проявлением инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности. Риск её развития возрастает при превышении рекомендованной скорости инфузии. Максимальная скорость введения цетуксимаба не должна превышать 5 мг/мин. При появлении гипотензии инфузию необходимо немедленно прекратить, оценить тяжесть инфузионной реакции и провести соответствующую терапию. При развитии инфузионной реакции 3–4 степени дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.
Инфузионные реакции Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Кардиотоксичность Кардиотоксичность является редким, но потенциально тяжелым осложнением терапии 5-фторурацилом. При применении непрерывных инфузий 5-ФУ описаны случаи ишемии миокарда, коронарного вазоспазма, стенокардии, инфаркта миокарда и нарушений ритма сердца. Частота кардиальных осложнений в исследованиях варьирует и составляет приблизительно 1,5–18%; бессимптомные изменения ишемического характера могут выявляться у 4–6% пациентов.

Риск развития кардиотоксичности выше у пациентов с: ишемической болезнью сердца в анамнезе; артериальной гипертензией; сахарным диабетом; дислипидемией; курением; пожилым возрастом; исходными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Перед началом терапии рекомендуется оценка сердечно-сосудистого риска в соответствии с актуальными рекомендациями Европейского общества кардиологов и Российского кардиологического общества, включая оценку факторов риска ССЗ, выполнение ЭКГ. У пациентов высокого сердечно-сосудистого риска или с симптомами ишемии рекомендуется консультация кардиолога и решение вопроса о проведении дополнительного обследования (ЭхоКГ, нагрузочные тесты или КТ-коронарография по показаниям). Во время инфузии 5-фторурацила необходимо информировать пациента о необходимости немедленно сообщать о появлении боли или дискомфорта в грудной клетке, одышки, сердцебиения. При подозрении на кардиотоксичность 5-ФУ введение препарата следует немедленно прекратить. Повторное назначение 5-ФУ возможно только после оценки соотношения польза/риск и консультации кардиолога.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity
Кожная токсичность При применении цетуксимаба часто возникает кожная токсичность - акнеподобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например, паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развивается в первые 3 нед лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения или при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима.

Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Мукозиты и диарея Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Периферическая нейропатия В типичных клинических ситуациях симметричная сенсорная нейропатия, поражающая пальцы рук и ног, иногда вовлекающая руки и ноги.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2025/2025-2-05.pdf
Цисплатиновая ототоксичность (ЦО) Клиническая картина ЦО представлена первично высокочастотной сенсоневральной тугоухостью с постепенным вовлечением более низких частот. Как и при других системных отоповреждающих воздействиях, потеря слуха носит билатеральный, симметричный и необратимый характер. Особенностью проявления ЦО может являться довольно длительное субклиническое течение с отставленностью манифеста тугоухости от момента применения препарата. Эта клиническая особенность объясняется способностью моногидрата цисплатина, ковалентно связанного с ДНК, длительно сохраняться в клетках СО. При развитии признаков ЦО необходимо направить пациента на аудиометрию.
Электролитные нарушения Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии цисплатином.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. Частота индуцированной цисплатином гипомагниемии варьирует от 56% до 90%. Цисплатин обладает нефротоксическими свойствами, манифестирующими в виде острого почечного повреждения, электролитных нарушений (гипомагниемия, гипокалиемия), ацидоза дистальных канальцев, кумуляции в почках, синдрома Фанкони и хронической болезни почек. Некроз эпителиоцитов дистальных канальцев (зон реабсорбции магния в норме) ведет к магнийурии и, как следствие, к гипомагниемии. Следует отметить, что на фоне применения цисплатина гипомагниемия нередко сохраняется даже после отмены препарата. Для профилактики развития гипомагниемии, индуцированной цисплатином, и уменьшения риска его нефротоксических эффектов больным показано внутривенное введение магнийсодержащих препаратов.
При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.

Источник: Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Клепикова М.В. Лекарственно-индуцированный дефицит электролитов. Часть 2. Лекарственно-индуцированная гипомагниемия. РМЖ. 2020;12:36-48.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Терапию цисплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, цисплатин следует отменить навсегда.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Пневмонит Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением цетуксимаба. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии, лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
Ф.И.О. Должность Место работы
Стативко Олеся Алексеевна врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва
Покатаев Илья Анатольевич д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
21.07.2026