| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Афатиниб 2 4 1 3 | 40 мг (перорально) | Принимать внутрь как минимум за 1 час до или через 3 часа после приема пищи в одно и тоже время, каждый день, хорошо запивая водой |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) |
Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности афатиниба. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применения противорвотных препаратов в соответствии с рекомендациями RUSSCO по коррекции тошноты и рвоты: 1. ондансетрон 8 - 16 мг/внутрь; 2. метоклопрамид 10 мг х 3 раза в сутки |
| Акнеподобная сыпь |
Афатиниб приводит к угревой сыпи (у 70% пациентов) с пиком возникновения в первые 2–4 недели. Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности. |
| Диарея |
Диарея, как правило, возникает в течение первых 2 недель терапии афатинибом. Диарея случается у 96% пациентов, согласно данных LUX - lung 3, однако, диарея 3-4 степени наблюдалась у 15 - 16% пациентов, получавших афатиниб. Почечная недостаточность в результате диареи наблюдалась у 7% пациентов, включая 3 степень у 2%. Терапия, обычно, сопровождается назначением противодиарейных средств (например, лоперамид, по 4 мг х 1 раз в сутки + 2 мг после каждого эпизода диареи, максимальная суточная доза 16 мг/сут). |
| Печеночная токсичность | Повышение АЛТ/АСТ наблюдались у 10 - 20% пациентов, получавших афатиниб, включая 3-4 степени у 2-3,5%. Повышение общего билирубина наблюдались у 16% пациентов, получавших афатиниб, включая 3-4 степени у 1%. Необходим контроль АЛТ/АСТ, общего билирубина, альбумина крови и МНО у пациентов во время лечения афатинибом и отмена терапии афатинибом при наличии показаний. |
| Легочная токсичность | Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) наблюдалась у 1,0% пациентов, включая 0,4% летальные исходы. Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИБЛ, для этого по показаниям необходимо выполнить КТ ОГП и спирометрию. Приостановить прием афатиниба во время обследования пациентов с подозрением на ИБЛ и прекратить прием афатиниба у пациентов с подтвержденным ИБЛ. |
| Кератит | Кератит возникает у 0,7% пациентов. При таких симптомах, острое воспаление глаз, слезотечение, чувствительность к свету, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно обратиться к офтальмологу. Лечение следует прервать или прекратить, если подтвержден диагноз язвенного кератита. Афатиниб следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе кератита, язвенного кератита или тяжелой степени сухости глаз. |
| Кардиотоксичность |
Описаны отдельные редкие случаи кардиотоксичности афатиниба. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), перед началом и во время лечения афатинибом рекомендуется оценивать ФВЛЖ. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку ФВЛЖ. При симптомном снижении ФВЛЖ следует отменить афатиниб. Также необходим контроль интервала QTc. При уровне QTc >480 мс потребуется консультация кардиолога, исключение приема всех препаратов,которые могут повлиять на длительность интервала QTс, исключить электролитные нарушения. |
| С осторожностью у женщин, небольшой массы тела с сопутствующей почечной недостаточностью | Более высокая экспозиция афатиниба наблюдалась у пациентов женского пола, пациентов с меньшей массой тела и пациентов с основной дисфункцией почек. Это может привести к более высокому риску развития нежелательных явлений, опосредованных EGFR, таких как диарея, сыпь и стоматит. Рекомендуется более тщательный мониторинг этих групп пациентов. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом терапии рекомендовано выполнить ЭКГ, ЭхоКГ, общий анализ мочи, клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, коагулограмму с МНО, биохимический анализ крови с альбумином и калием. В процессе лечения требуется: 1. Контролировать клинический анализ крови каждые 4 недели; 2. Контролировать биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, СКФ, АЛТ, АСТ, общий билирубин, общий белок) каждые 4 недели (дополнительно контролировать альбумин при появлении признаков нарушения функции печени); 3. ЭКГ - по показаниям; 4. Контролировать МНО при появлении признаков нарушения функции печени; 5. Контролировать уровень калия в крови и ФВЛЖ при появлении/ухудшении признаков сердечной недостаточности. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Афатиниб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| 15 - 29 | Редукция дозы до 30 мг |
| 15 (или на диализе) | Не изучался |
| Печеночная недостаточность | |
| Нарушение печеночной функции класса А и В по шкале Чайлд-Пью | Полная доза |
| Нарушение печеночной функции класса С по шкале Чайлд-Пью | Отмена препарата (эффективность и безопасность неизвестна) |
| Диарея | |
| Степень 1 и 2 | Рекомендовано лечение диареи (подробнее в рекомендациях RUSSCO или в разделе клинической информации). Не требуется модификация дозы препарата |
| Степень 2 (более 48 часов) и 3-4 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и возобновить его со следующим снижением дозы: 1-й случай: уменьшить дозу афатиниба на 10 мг; 2-й случай: снизить дозу афатиниба еще на 10 мг; 3-й случай: исключить афатиниб. |
| Акнеподобная сыпь | |
| Степень 1 и 2 | Начать симптоматическую терапию. Модификация дозы не требуется. |
| Степень 2 (более 7 дней) и 3 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и возобновить его со следующим снижением дозы: 1-й случай: уменьшить дозу афатиниба на 10 мг; 2-й случай: снизить дозу афатиниба еще на 10 мг; 3-й случай: исключить афатиниб. |
| Степень 4 | Отмена афатиниба |
| Мукозиты | |
| Степень 1 и 2 | Рекомендовано лечение мукозитов и стоматита. Не требуется модификация дозы препарата. |
| Степень 2 (более 48 часов) и 3 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и возобновить его со следующим снижением дозы: 1-й случай: уменьшить дозу афатиниба на 10 мг; 2-й случай: снизить дозу афатиниба еще на 10 мг; 3-й случай: исключить афатиниб. |
| Степень 4 | Отмена афатиниба |
| Другие НЯ | |
| Степень 1 и 2 | Симптоматическая терапия в зависимости от состояния. Не требуется модификация дозы препарата. |
| Степень 2 (длительно) и 3-4 |
Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и возобновить его со следующим снижением дозы: 1-й случай: уменьшить дозу афатиниба на 10 мг; 2-й случай: снизить дозу афатиниба еще на 10 мг; 3-й случай: исключить афатиниб. |
| Любая степень |
При любом из следующих состояний требуется отмена афатиниба: 1. Симптомное снижение ФВЛЖ; 2. Синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некролиз); 3. Персистирующий язвенный кератит 4. Подтвержденная интерстициальная болезнь легких; 5. Тяжелые реакции на дозе 20 мг. |
| Афатиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы P-gp (например, ритонавир, хинидин, верапамил, циклоспорин, амиодарон, эритромицин, кетоконазол и т. д.) | Возможна повышенная токсичность афатиниба из-за снижения клиренса. | Между приемом афатиниба и ингибитором P-gp необходим 6-часовой интервал (для препаратов, применяемых два раза в сутки) или 12-часовой интервал (для препаратов, применяемых один раз в сутки). Пациентам, которым требуется терапия ингибитором P-gp, следует уменьшить суточную дозу афатиниба на 10 мг, если препарат плохо переносится. |
| Индукторы P-gp (например, рифампицин, фенитоин, зверобой, дексаметазон и т. д.) | Снижение эффективности афатиниба из-за увеличения клиренса. | Избегайте комбинирования афатиниба с индукторами P-gp. Для пациентов, которым требуется длительная терапия индуктором P-gp, рассмотрите вопрос об увеличении суточной дозы афатиниба на 10 мг в зависимости от переносимости. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Акнеподобная сыпь | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions | |
| Гепатотоксичность | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Кардиотоксичность | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity | |
| Кожная токсичность |
Кроме акнеподобной сыпи во время лечения афатинибом могут возникать более тяжелые кожные реакции в виде буллезных и эксфолиативных реакций. Кожные реакции 3-й степени тяжести характеризуются буллезными, пузырчатыми и эксфолиативными поражениями, возникавшими в рамках регистрационного исследования у 6 (0,15%) из 3865 пациентов, получавших афатиниб. В исследовании 1 общая частота кожных реакций в виде сыпи, эритемы и угревидной сыпи составила 90%, в т.ч. частота кожных реакций 3-й степени тяжести — 16%. Кроме того, частота ладонно-подошвенного синдрома (эритродизестезия) 1–3-й-степени тяжести составила 7%. Следует отменить афатиниб у пациентов с угрожающими жизни буллезными, пузырчатыми и эксфолиативными поражениями. У пациентов с продолжающимися более 7 дней кожными побочными реакциями 2-й степени тяжести, с непереносимыми кожными реакциями 2-й или 3-й степени тяжести применение афатиниба следует отменить до их разрешения до 1-й степени или ниже и после этого возобновить прием с соответствующим уменьшением дозы. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Легочная токсичность | Легочная токсичность может проявляться дыхательной недостаточностью в виде повреждения легочной паренхимы и развитием интерстициальной болезни легких. При подозрении на развитие ИБЛ незамедлительно требуется выполнение КТ ОГП. | |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта |
Перфорация желудка или кишечника являются крайне редким осложнением при приёме афатиниба, но могут привести к смерти. Риск разрыва желудка или кишечника может быть повышен: 1. в случае приема вместе с афатинибом НПВП; 2. при наличии в анамнезе язвы желудка или кишечника. |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Большакова Елена Алексеевна | Врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Служев Максим Иванович | Врач-онколог | ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, г. Санкт-Петербург |
| Чиж Григорий Алексеевич | Врач - онколог, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии | ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |