| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ниволумаб 1 2 5 3 4 | 240 мг, 480 мг, 3 мг/кг (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% или стерильным 5% раствором декстрозы 100-250 мл | Первую инфузию вводить в течение 60 минут, далее при хорошей переносимости все последующие инфузии вводить в течение 30 минут. |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | В данную схемы не добавлены противорвотные препараты, однако они могут быть внесены на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Инфузионные реакции | С введением ниволумаба связан низкий риск инфузионных реакций. |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ, общий анализ мочи; при наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок. В дальнейшем перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, контролировать СКФ. Контроль уровня гормонов ТТГ каждые 3 месяца, КТ ОГП 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по клиническим показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Ниволумаб |
| ≥ 15 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) |
Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности. Однако по данным FDA - вводить ниволумаб можно независимо от СКФ. При гемодиализе редукция дозы не требуется. |
| Печеночная недостаточность | |
| Для ниволумаба коррекция дозы при легкой или умеренной печеночной недостаточности не требуется, однако его применение при тяжелой печеночной недостаточности не изучено. В данном разделе рассматривается иммуноопосредованный гепатит на фоне ниволумаба | Ниволумаб |
| АСТ/АЛТ> 3 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН | Отложить начало лечения ниволумабом до снижения токсичности до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда. |
| АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН | Прекратить лечение |
| В случае метастазирования в печень с исходным повышением АСТ или АЛТ от 3–5 х ВГН, гепатита с увеличением АСТ или АЛТ на ≥ 50% и продолжительностью ≥ 1 недели | Прекратить лечение |
| Пациенты с гепатоцеллюлярным раком с повышенной активностью АСТ/АЛТ на момент начала лечения | Ниволумаб |
| АСТ/АЛТ > 1 - 3 х ВГН на момент начала лечения с повышением в течение лечения от >5 до 10 х ВГН | Приостановить применение ниволумаба до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. |
| АСТ/АЛТ от >3 до 5 х ВГН на момент начала лечения с повышением в течение лечения от >8 до 10 х ВГН | Приостановить применение ниволумаба до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. |
| Повышение активности АСТ/АЛТ в течение лечения до >10 х ВГН | Прекратить лечение |
| Пневмонит | |
| 2 степень | Отложить начало лечения ниволумабом до разрешения пневмонита до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда. |
| 3–4 степень | Отмена ниволумаба |
| Колит | |
| 2–3 степень | Отложить начало лечения ниволумабом до разрешения колита до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда. |
| 4 степень | Отмена ниволумаба |
| Нефрит | |
| 2 степень с увеличением креатинина от> 1.5 до ≤ 3 х ВГН | Отложить начало лечения ниволумабом до снижения уровня креатинина. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда. |
| 3 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН | Отмена ниволумаба |
| Эндокринопатии | |
| Надпочечниковая недостаточность и гипофизит 2 степени | Отложить начало лечения ниволумабом до начала заместительной гормональной терапии |
| Надпочечниковая недостаточность 3 или 4 степени или симптоматический гипофизит Или Сахарный диабет 1 типа, ассоциированный с гипергликемией ≥ степени 3 (глюкоза> 250 мг/дл или > 13,9 ммоль/л) или связанный с кетоацидозом |
Отложить начало лечения ниволумабом до снижения токсичности до 0-1-2 степени. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы ниволумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием ниволумаба следует прекратить навсегда. Для пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, которая улучшилась до степени 2 или ниже и контролируется с помощью заместительной гормональной терапии, при наличии показаний, может быть рассмотрено продолжение приема ниволумаба после снижения курса кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение следует прекратить. |
| Другие иНЯ ниволумаба | |
| Кожная токсичность, миокардит, синдром Гийена-Барре, энцефалит, инфузионная реакция 3–4 степени | Отмена ниволумаба |
| Ниволумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Антибактериальные препараты | Могут снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек | Избегать избыточной антибактериальной терапии на фоне лечения ингибиторами контрольных точек |
| Ацетаминофен | Может снизить эффективность терапии ингибиторами контрольных точек | Избегать терапии ацетаминофеном на фоне лечения ингибиторами контрольных точек |
| Глюкокортикостероиды | Снижение эффективности как ГКС, так и ниволумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия | Пациентам, нуждающимся в кортикостероидах перед лечением, рекомендуется получать минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалента в день). |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, НПВС, контраст для Rg-обследований) | Дополнительная нефротоксичность | Избегайте данных комбинаций. При невозможности отмены сопутствующей терапии необходимо усилить мониторинг функции почек (например, контроль СКФ 1 раз в 1-2 недели). |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) | ||
| иНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии. |
Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Евсеев Владислав Николаевич | врач-онколог, заведующий онкологическим отделением | МЕДСИ, г. Санкт-Петербург |
| Большакова Елена Алексеевна | врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Покатаев Илья Анатольевич | д.м.н., врач - онколог, руководитель службы химиотерапевтического лечения | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |