| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ондансетрон | 8 мг (внутрь или в/в), развести на 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | За 30 минут до начала терапии, вводить в течение 30 минут |
| Пембролизумаб 2 1 3 6 5 | 200 мг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30 минут |
| Паклитаксел+Альбумин 4 | 100 мг/м2 (в/в инфузия) | Вводить в течение 30 минут |
| День 8, 15 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Ондансетрон | 8 мг (внутрь или в/в), развести на 100-250 мл натрия хлорида 0,9% | За 30 минут до начала терапии , вводить в течение 30 минут |
| Паклитаксел+Альбумин 4 | 100 мг/м2 (в/в инфузия) | Вводить в течение 30 минут |
| День 21 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Пембролизумаб 2 1 3 | 200 мг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30 минут |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | В данную схемы добавлены противорвотные препараты, однако они могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, для пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней) |
| Инфузионные реакции | С введением nab-паклитаксела и пембролизумаба связан низкий риск инфузионных реакций. Не рекомендуется применять nab-паклитаксел у пациентов с гиперчувствительностью к альбумину. |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) |
Рекомендуется определение потенциальных рисков развития иоНЯ до начала иммунотерапии. Дальнейшую оценку клинических данных с целью выявления иоНЯ рекомендуется проводить при каждом визите пациента. Перед каждым введением/циклом лечения рекомендуется проводить обследование (при проведении дискретного лечения — введение препаратов 1 раз в несколько недель либо циклами терапии). При непрерывном лечении или в процессе терапии частоту мониторинга рекомендовано соотносить с риском возникновения НЯ. Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ, общий анализ мочи; при наличии обоснованных подозрений или факторов риска поражения отдельных органов и систем рекомендуется расширить перечень оцениваемых лабораторных показателей с включением одного или нескольких из следующих показателей: альбумин, ЩФ, амилаза, электролиты (калий, натрий, кальций), липаза, мочевина, мочевая кислота, креатинфосфокиназа, тропонин, С-реактивный белок. В дальнейшем перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму (по клиническим показаниям), контролировать СКФ. Контроль уровня гормонов ТТГ - каждые 3 месяца, КТ ОГП - 1 раз в 3 месяца. Иные обследования выполняются по показаниям. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | Паклитаксел+Альбумин |
| ≥ 1.0 | Продолжить лечение без редукции доз |
| 0.5-1.0 | Отложить начало нового курса до АЧН >1,0, затем возобновить лечение в прежней дозе |
| < 0,5 или фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН >1,0, затем возобновить лечение с редукцией дозы 80 мг/м2 (если ранее доза была редуцирована, то возобновление терапии с дозы 60 мг/м2); при повторном эпизоде – редукция дозы до 60 мг/м2 или отмена терапии. Также рекомендуем рассмотреть вопрос о назначении Г-КСФ для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | Паклитаксел+Альбумин |
| ≥ 75 | Продолжить лечение без редукции доз |
| 50 -75 | Отложить начало нового курса до тромбоцитов >75, затем возобновить лечение в прежней дозе |
| <50 | Отложить начало нового курса до тромбоцитов >50, затем возобновить лечение с редукцией дозы 80 мг/м2 (если ранее доза была редуцирована, то возобновление терапии с дозы 60 мг/м2); при повторном эпизоде – редукция дозы до 60 мг/м2 или отмена терапии. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2) | Паклитаксел+Альбумин |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 |
Полная доза Возможность повышенного риска нежелательных явлений. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Пембролизумаб |
| ≥ 60 | Полная доза |
| 45 - 59 | Полная доза |
| 30 - 44 | Полная доза |
| 15 - 29 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии и/или гемодиализ) |
Нет данных о возможности применения при тяжелой почечной недостаточности без гемодиализа. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, редукция доз не требуется. |
| Печеночная недостаточность | |
| - | Паклитаксел+Альбумин |
| АСТ≤10 х ВГН и билирубин 1-1.5 х ВГН | Полная доза |
| АСТ≤10 х ВГН и билирубин 1.5-5.0 х ВГН | Отложить начало лечения до достижения уровня АСТ≤10 х ВГН и билирубина 1–1.5 х ВГН, затем продолжить лечение с редукцией дозы до 75 мг/м2. Если в течение 3 недель токсичность не снизится – прекратить лечение. |
| АСТ>10 х ВГН или билирубин >5.0 х ВГН | Прекратить лечение |
| рассматривается иммуноопосредованный гепатит на фоне пембролизумаба | Пембролизумаб |
| АСТ/АЛТ> 3 - 5 х ВГН или билирубин> 1.5–3 х ВГН | Отложить начало лечения пембролизумабом до снижения токсиччности до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить навсегда. |
| АСТ/АЛТ> 5 х ВГН или билирубин> 3 х ВГН | Прекратить лечение |
| В случае метастазирования в печень с исходным повышением АСТ или АЛТ от 3–5 х ВГН, гепатита с увеличением АСТ или АЛТ на ≥ 50% и продолжительностью ≥ 1 недели | Прекратить лечение |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая вначале нового цикла | Отложить очередное введение до снижения токсичности до ≤1 ст, если при следующем введение нейропатия сохраняется, то редукция дозы до 75 мг/м2. Если нейропатия продолжает сохраняться – редукция дозы до 50 мг/м2. |
| 3 или 4 степень | Отмена nab-паклитаксела |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение дозы nab-паклитаксела на 25% 3 эпизод: снижение дозы nab-паклитаксела на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение дозы nab-паклитаксела на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Пневмонит (иоНЯ пембролизумаба) | |
| 2 степень | Отложить начало лечения пембролизумабом до разрешения пневмонита до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до 0–1 в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить навсегда. |
| 3–4 степень | Отмена пембролизумаба |
| Колит (иоНЯ пембролизумаба) | |
| 2–3 степень | Отложить начало лечения пембролизумабом до разрешения колита до 0–1 степени. Если токсичность не проходит до степени 0–1 в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить навсегда. |
| 4 степень | Отмена пембролизумаба |
| Нефрит (иоНЯ пембролизумаба) | |
| 2 степень с увеличением креатинина от> 1.5 до ≤ 3 х ВГН | Отложить начало лечения пембролизумабом до снижения уровня креатинина. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить навсегда. |
| 3 степень с увеличением креатинина> 3 х ВГН | Отмена пембролизумаба |
| Эндокринопатии (иоНЯ пембролизумаба) | |
| Надпочечниковая недостаточность и гипофизит 2 степени | Отложить начало лечения пембролизумабом до наччала заместительной гормональной терапии |
| Надпочечниковая недостаточность 3 или 4 степени или симптоматический гипофизит или сахарный диабет 1 типа, ассоциированный с гипергликемией ≥ степени 3 (глюкоза> 250 мг/дл или > 13,9 ммоль/л) или связанный с кетоацидозом |
Отложить начало лечения пембролизумабом до снижения токсичности до 0-1-2 степени. Если токсичность не проходит в течение 12 недель после последней дозы пембролизумаба или если дозировка кортикостероидов не может быть снижена до ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 12 недель, прием пембролизумаба следует прекратить навсегда. Для пациентов с эндокринопатией 3 или 4 степени, которая улучшилась до степени 2 или ниже и контролируется с помощью заместительной гормональной терапии, при наличии показаний, может быть рассмотрено продолжение приема пембролизумаба после снижения курса кортикостероидов, если это необходимо. В противном случае лечение следует прекратить. |
| Другие иоНЯ пембролизумаба | |
| Кожная токсичность, миокардит, синдром Гийена-Барре, энцефалит, инфузионная реакция 3–4 степени | Отмена пембролизумаба |
| Паклитаксел+Альбумин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Возможна повышенная токсичность nab-пакликсела из-за снижения клиренса | Мониторинг токсичности nab-паклитаксела |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Возможно снижение эффективности наб-паклитаксела из-за увеличения клиренса | Мониторинг снижения клинического ответа на nab-паклитаксел |
| Пембролизумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Иммуносупресанты (например, глюкокортикостероды) | Снижение эффективности иммунодепрессантов и пембролизумаба возможно из-за фармакодинамического взаимодействия | Рекомендуется, чтобы пациенты, нуждающиеся в кортикостероидах до начала лечения, получали минимально возможную дозу (предпочтительно не более 10 мг преднизолона или эквивалентного стероида в день). |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, НПВС, контраст для Rg-обследований ) | Дополнительная нефротоксичность | Избегание сочетания пембролизумаба с данными препаратами или мониторинг функции почек. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions | |
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Кожная сыпь | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нарушения со стороны органов зрения | Симптомы могут включать боль в глазах, нечеткость зрения, блефарит, увеит, неврит зрительного нерва, стеноз слезного канала, конъюнктивит, гиперлакримацию, слезоточивость, синдром сухого глаза, светобоязнь. В случае возникновения данных симптомов может потребоваться временное прерывание лечения и консультация офтальмолога. | |
| Нейтропения | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia | |
| Периферическая нейропатия |
С целью профилактики периферической нейропатии возможно ношение замороженных перчаток и носков в течение 90 минут во время введения nab-паклитаксела. Рекомендуется надевать замороженные перчатки (возможно использование хирургических перчаток) и носки за 15 минут до химиотерапии, через 45 минут рекомендуется надеть вторую пару замороженных перчаток, но без носков.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия |
Подробнее об анемии в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях» и в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 |
|
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Симптомы менопаузы | Нерегулярные или отсутствующие менструации, приливы, перепады настроения, нарушение сна, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо. | |
| Иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ) | ||
| иоНЯ могут быть разделены по времени их возникновения на острые (возникают в процессе лечения ингибиторами контрольных точек и сохраняются менее 12 недель), хронические (возникают на фоне лечения и сохраняются в течение ≥ 12 недель) и отсроченные (возникают от 12 месяцев после прекращения иммунотерапии. |
Подробнее об иммуноопосредованных нежелательных явлениях отражено в практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |