| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Хлоропирамин | 40 мг (в/в или в/м) | Вводить за 60 минут до начала терапии |
| Рамуцирумаб 2 1 | 8 мг/кг (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут (максимальная скорость инфузии 25 мг/мин) |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Инфузионные реакции | С введением рамуцирумаба связан риск инфузионных реакций. Рекомендуется применять H1-гистаминоблокаторы за 60 минут до введения рамуцирумаба. Если у пациента возникла инфузионная реакция 1 или 2 степени, необходимо проводить премедикацию для всех последующих инфузий. Скорость последующих инфузий снижается на 50%. При повторном возникновении инфузионной реакции 1 или 2 степени, несмотря на премедикацию H1-антагонистом, введите дексаметазон или его эквивалент; затем при последующих инфузиях премедикацию следует проводить следующими препаратами: антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), парацетамол и дексаметазон. |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | Рамуцирумаб ассоциируется с серьезными случаями перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в случае развития данного осложнения препарат должен быть отменен. |
| Кровотечения | Рамуцирумаб следует применять с осторожностью у пациентов с риском кровотечений, так как пациенты, получающие рамуцирумаб, имеют повышенный риск кровотечений, особенно опухоль-ассоциированных кровотечений и наружных кровотечений (например, носовых). |
| Артериальная гипертензия | Рамуцирумаб может повышать риск развития гипертонии. Требуется мониторинг артериального давления на протяжении всего курса лечения, при необходимости - назначение или коррекция антигипертензивной терапии. При неконтролируемей артериальной гипертезии терапию рамуцирумабом следует прекратить. |
| Заживление ран | От лечения рамуцирумабом следует воздержаться как минимум за 4 недели до запланированной операции и возобновить его после адекватного заживления ран. Если возникли осложнения при заживлении раны, отмените прием рамуцирумаба до ее полного заживления. |
| Тромбоэмболические осложнения | Рекомендуется с осторожностью применять рамуцирумаб у пациентов с повышенным риском тромбоэмболий или с тромботическими событиями в анамнезе (например, цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями). |
| Протеинурия | При терапии рамуцирумабом может повышаться риск развития протеинурии. Исходный анализ мочи на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии и по клиническим показаниям. Рутинное тестирование перед каждым лечением больше не рекомендуется, так как снижение дозы при низких/промежуточных уровнях протеинурии не рекомендуется. Клиницистам рекомендуется периодически (например, каждые 3-4 месяца) или у пациентов с клиническими симптомами (например, отек/необъяснимая гипоальбуминемия) контролировать общий анализ мочи, поскольку может потребоваться прерывание лечения, если протеинурия составляет> 2 г/л. |
| Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром | Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. В случае развития этого синдрома терапию рамуцирумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения рекомендуется провести обследования: клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ, общий анализ мочи. В дальнейшем перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, контролировать СКФ. Измерение АД на каждом визите. Самостоятельное измерение АД в домашних условиях на первом цикле терапии, после каждого повышения дозы ингибитора VEGF, и затем, как минимум, каждые 2–3 недели во время лечения. У пациентов высокого и очень высокого риска следует рассмотреть проведение Эхо-КГ каждые 3 месяца в течение 1 года терапии, при необходимости длительной терапии — 1 раз в 6–12 месяцев. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Рамуцирумаб |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | При снижении КК менее 30 мл/мин в некоторых рекомендациях описана возможность введения препарата. Поэтому введение препарата возможно проводить независимо от функции почек, в том числе независимо от гемодиализа. |
| Печеночная недостаточность | |
| Нормальная функция печени или Child-Pugh B или C | Официальных исследований рамуцирумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Снижение дозы не рекомендуется. С осторожностью применяйте рамуцирумаб у пациентов с тяжелым циррозом печени (Child-Pugh B или C), циррозом с печеночной энцефалопатией, клинически выраженным асцитом, обусловленным циррозом, или гепаторенальным синдромом. Используйте только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск прогрессирующей печеночной недостаточности |
| Протеинурия | |
| Уровень белка в моче (г/24 часа) | |
| ≥2 | Временно прекратить терапию рамуцирумабом. При снижении протеинурии <2г/24 часа, возобновите терапию с редукцией дозы на 1 ступень (6 мг). При повторном развитии протеинурии, рекомендована редукция на 2 ступень (5 мг). |
| >3 или развитие нефротического синдрома | Полностью прекратить терапию рамуцирумабом. |
| Осложнения, требующие отмены терапии рамуцирумабом | |
| Любая степень |
Развитие тяжелых артериальных тромбоэмболических осложнений. Желудочно-кишечные перфорации. Кровотечения 3-4 степени тяжести по CTCAE. Спонтанное образование фистул. Печеночная энцефалопатия или гепаторенальный синдром. |
| Рамуцирумаб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Варфарин | Повышенный риск кровотечения. | Мониторинг МНО и при необходимости коррекция дозы варфарина; рассмотрите альтернативный антикоагулянт. |
| Нестероидные противоспалительные средства | Повышенный риск кровотечения | Избегать комбинации или использовать НПВС в минимальных дозах. В исследования с рамуцирумабом при раке желудка пациенты, которым проводилась терапия НПВС не включались, поэтому риск кровотечений у данной когорты пациентов при совместном применении с рамуцирумабом не известен. |
| Прямые пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан, дабигатран) | Повышенный риск кровотечения | Если одновременное применение неизбежно, внимательно следите за эффективностью/токсичностью обоих препаратов. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Серотонинергические препараты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин) | Повышенный риск развития серотонинового синдрома (повышенная температура тела, мышечные спазмы, делирий, тахикардия) | При невозможности избежать комбинации – мониторинг симптомов серотонинового синдрома. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Анафилаксия и реакции, связанные с инфузией.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Сообщалось о повышении частоты случаев тяжелой артериальной гипертензии у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с плацебо. В большинстве случаев артериальную гипертензию купировали с помощью стандартной антигипертензивной терапии. В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля уровня АД. Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг АД. При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных ЛС, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Кровотечения | У пациентов, получающих рамуцирумаб, повышен риск кровотечений, особенно тяжелых желудочно-кишечных кровотечений. Рамуцирумаб следует с осторожностью применять у пациентов с риском кровотечений (например, у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к кровотечениям, и у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты). Рамуцирумаб должен быть навсегда отменен при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести. | |
| Перфорация желудочно-кишечного тракта | Разрыв стенки желудка, тонкой или толстой кишки. Симптомы включают острую боль в животе и признаки сепсиса. С осторожностью применять у пациентов с риском перфорации ЖКТ (например, после хирургического вмешательства или лучевой терапии). Мониторинг признаков и симптомов перфорации ЖКТ, при возникновении перфорации ЖКТ терапия рамуцирумабом должна быть навсегда прекращена. | |
| Протеинурия |
При протеинурии ≥2г/24 часа необходимо временно прервать прием рамуцирумаба с дальнейшей модификацией дозы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity |
|
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и/или другими зрительными и неврологическими нарушениями. Также может возникнуть артериальная гипертензия от легкой до тяжелой степени. При развитии данного синдрома следует прекратить терапию рамуцирумабом. | |
| Тромбоэмболические осложнения | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |