| За день до химиотерапии | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или в/м) | Принимать 2 раза в день (утром и вечером) независимо от приема пищи |
| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант 3 4 2 | 125 мг (перорально) | Принимать за 60 минут до химиотерапии |
| Ондансетрон 5 | 16 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон 8 | 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 50 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить или принимать 2 раза в день. Первый раз за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении вводить в течение 15 минут. Второй раз вечером. |
| Доцетаксел 1 | 60-75 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250–500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 60 минут |
| Карбоплатин 7 6 | AUC 5-6 (в/в инфузия), развести в 500 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить в течение 30-60 минут |
| День 2-3 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апрепитант | 80 мг (перорально) | Принимать утром во 2 и 3 дни, независимо от приема пищи |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутримышечно) | Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) |
Высокая эметогенность данного режима (до 90% без адекватной антиэметогенной поддержки) делает актуальным многокомпонентную медикаментозную профилактику тошноты в ходе проведения химиотерапии. Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты в разделе 2 могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Наиболее эффективные режимы антиэметогенной терапии: • Антагонист NK1-рецепторов+оланзапин+антагонист рецепторов серотони-на (5-HT3)+дексаметазон; • антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+декасаметазон; • Оланзапин+антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+дексаметазон. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Инфузионные реакции |
Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается. Карбоплатин связан с низким риском инфузионных реакций (около 2%), которые могут, в ряде случаев, протекать по типу анафилаксии в первые минуты введения карбоплатина. |
| Периферическая нейропатия |
В данном режиме ПН ассоциирована с применением как доцетаксела, так и карбоплатина. В 4 - 6% случаев ПН является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения. В частности для карбоплатина необходима корректировка режима дозирования у больных старше 65 лет в связи с увеличением риска развития периферической нейропатии на 10%. 1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы карбоплатина на 1 ступень 2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, карбоплатин должен быть отменен до их разрешения. . Также с целью профилактики периферической нейропатии возможно ношение замороженных перчаток и носков в течение 90 минут во время введения доцетаксела. Рекомендуется надевать замороженные перчатки (возможно использование хирургических перчаток) и носки за 15 минут до химиотерапии, через 45 минут рекомендуется надеть вторую пару замороженных перчаток, но без носков. |
| Дозирование карбоплатина |
Расчет дозы карбоплатина производится согласно формуле Калверта (максимальная доза карбоплатина 1000 мг).
https://reference.medscape.com/calculator/169/carboplatin-auc-dosing-calvert |
| Ототоксичность | Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При появлении симптомов должна проводиться аудиометрия. |
| Гематологическая токсичность | Анемия ассоциирована с применением в большей степени карбоплатина. При возникновении анемии, целесообразно исключить наличие железодефицита (снижение насыщения трансферриновых рецепторов до 20% и ниже), авитаминоза - В12 и фолиевой кислоты и коррекция дефицитных состояний при необходимости. Рекомендовано рассмотрение возможности применения эритропоэтинов и/или гемотрансфузии эритроцитарной взвеси по показаниям. Редукции доз препаратов, при анемии возникшей на фоне ХТ, не требуются. |
| Нефротоксичность |
Ассоциирована с применением карбоплатина и принимает характер: 1. Тубулопатии (21 - 47%), которые сопровождаются электролитными нарушениями (гипокальциемия,гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия); 2. Гломерулопатии, которые сопровождаются снижением СКФ (27% пациентов); 3. Описаны случаи острого тубулоинтерстициального нефрита и гемалитико - уремического синдрома при применении карбоплатина. |
| Мониторинг исследований |
Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, коагулограмму, калий, натрий, кальций, магний, общий анализ мочи, рассчитать СКФ, ЭКГ. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом, исключая ЭКГ. Контроль ЭКГ для данного режима возможен по клиническим показаниям. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 0,5 до менее 1,0 | Отложить начало нового курса лечение до повышения АЧН >1,5, доза этопозида может быть редуцирована на 25% для последующих курсов. |
| от 0,5 до менее 1.0 и/или фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5 и редуцировать дозы этопозида и доцетаксела на 25% для последующих курсов. Рассмотреть вопрос профилактики Г-КСФ для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| ≥100 | Лечение продолжается без редукции доз |
| от 75 до менее 100 | Приостановить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100. Возобновить начало лечения с редукцией дозы карбоплатина на 25% |
| менее 75 | Отложить начало нового курса до достижения тромбоцитов ≥100 и редуцировать дозы карбоплатина иц доцетаксела на 25%. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Доцетаксел |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | Полная доза |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Полная доза |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Карбоплатин |
| ≥ 30 | Полная доза карбоплатина. При СКФ <60 повышен риск нежелательных явлений. |
| <30 | Полная доза согласно формуле Калверта. Повышенный риск нежелательных явлений. |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Продолжение терапии возможно с осторожностью. Значимость терапевтического эффекта снижается. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ> 1.5 x ВГН до ≤2.5 x ВГН | Полная доза препаратов |
| АСТ и/или АЛТ> 1.5–5 x ВГН совместно с ЩФ> 2.5–5.0 x ВГН и нормальный билирубин | Редукция дозы доцетаксела на 25% |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН | Редукция дозы доцетаксела на 50% |
| Билирубин > 1.5 x ВГН или АСТ/АЛТ > 10 x ВГН или ЩФ > 6 x ВГН | Отложить начало лечения на 2 недели, если показатели не снижаются, то отменить химиотерапию |
| Периферическая нейропатия | |
| 2 степень нейропатии, присутствующая вначале нового цикла | Отложить очередное введение до снижения токсичности до ≤1 ст., если нейропатия сохраняется, то редукция дозы доцетаксела и карбоплатина на 25% если при снижении дозы нейропатия сохраняется, то редукция дозы доцетаксела и карбоплатина на 50% на следующем курсе. |
| 3 или 4 степень | Отмена доцетаксела и карбоплатина |
| Мукозиты | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз доцетаксела и карбоплатина на 25% 3 эпизод: снижение доз доцетаксела и карбоплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз доцетаксела и карбоплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Диарея | |
| 2 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз 2 эпизод: снижение доз доцетаксела и карбоплатина на 25% 3 эпизод: снижение доз доцетаксела и карбоплатина на 50% 4 эпизод: отмена химиотерапии |
| 3 или 4 степень |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих циклов следующим образом: 1 эпизод: снижение доз доцетаксела и карбоплатина на 50% 2 эпизод: отмена химиотерапии |
| Доцетаксел | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и P-gp ингибиторы (например, апрепитант, азольные противогрибковые средства, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Усиливают токсичность доцетаксела вследствие снижения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за токсичностью (особенно за нейтропенией) |
| CYP3A4 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин и т.д.) | Снижают эффективность доцетаксела вследствие повышения клиренса | Избегайте сочетания или тщательно контролируйте клинический эффект кабазитаксела |
| Карбоплатин | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Усиливает нефротоксичность карбоплатина, создают риск развитияя ототоксичности | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность карбоплатина. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Ототоксичные препараты (например, аминогликозиды, фуросемид, НПВП) | Усиливает ототоксичность | Избегайте сочетания или проводите регулярное аудиометрическое исследование. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно прервать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение карбоплатина таким пациентам противопоказано. Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы карбоплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией: 1. За 45 минут до введения карбоплатина дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут; 2. За 30 минут до карбоплатина дифенгидрамин 50 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл + фамотидин 20 мг в течение 15 минут. Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию. Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Экстравазация |
Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Ототоксичность | Ототоксичность может развиться на фоне платиносодержащей химиотерапии. Платиновые производные должны использоваться с осторожностью среди пациентов с предсуществующими факторами риска. Ототоксичность может усугубиться среди пациентов, получающих препараты с нефротоксическим потенциалом, например, аминогликозиды. При развитии признаков ототоксичности необходимо направить пациента на аудиометрию. | |
| Синдром задержки жидкости | Задержка жидкости, периферические отеки и набор веса. Главный фактор риска – это кумулятивная доза доцетаксела. Синдром задержки жидкости медленно разрешается после отмены препарата. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Электролитные нарушения |
Рекомендуется мониторинг магния, калия и кальция перед началом каждого нового курса в процессе терапии карбоплатином. Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Анемия |
Анемия, развившаяся на фоне данной схемы, не требует редукций доз. При снижении Hb <80 г/л рекомендуется проведение гемотрансфузии для достижения уровня Hb >80 г/л и продолжение лечения в прежних дозах.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 |
|
| Изменение ногтей |
Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз чаще возникает на терапии доцетакселом.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Стенина Марина Борисовна | д. м. н., профессор, врач-онколог, химиотерапевт | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |