FOLFIRI + панитумумаб

Показания:
  • Местнораспространенный рецидивирующий или метастатический колоректальный рак, не подлежащий хирургическому лечению, без мутаций в генах RAS, BRAF, MSS, подтвержденных валидированным методом исследования (оптимально, при отсутствии амплификации и гиперэкспрессии Her2)
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0618: Иринотекан 180 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день + фторурацил 400 мг/м² в/в струйно в 1-й день + фторурацил 2000-2600 мг/м2 (по 1000-1300 мг/м2 в сутки) (46-часовая инфузия) в/в в 1-2-й дни + панитумумаб 6 мг/кг, в 1 день, цикл 14 дней.    ФорЛек
Эметогенность:
Умеренная (рвота у 30–90% больных)
Риск фебрильной нейтропении:
Риск развития ФН минимальный
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • PS ECOG 0-1 (при более низком функциональном статусе в зависимости от клинической ситуации может быть рассмотрено начало лечение в сниженных дозах)
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л, при тщательном наблюдении и оценки риска развития кровотечений, рассмотреть проведение терапии при уровне тромбоцитов ≥75 10^9 /л
  • Уровень билирубина <1.5 х ВГН, уровень АЛТ/АСТ <3 х ВГН
  • Отсутствие мутаций в генах RAS, BRAF, MSS подтвержденные валидированным тестом (оптимально, при отсутствии амплификации и гиперэкспрессии Her2)
Противопоказания:
Иринотекан:
  • PS ECOG ≥2
  • Билирубин > 3ВГН
  • Кормление грудью, беременность
  • Повышенная чувствительность к иринотекану и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Хронические воспалительные заболевания кишечника, нарушения кишечной проходимости
Кальция фолинат:
  • Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12)
  • Повышенная чувствительность к кальцию фолинату и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Панитумумаб:
  • PS ECOG >3
  • Беременность, кормление грудью
  • Интерстициальный пневмонит, фиброз легких
  • Повышенная чувствительность к панитумумабу, либо гуманизированным антителам либо другим компонентам препарата
Фторурацил:
  • PS ECOG ≥2
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Панитумумаб 1 6 6 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут с использованием инфузионного фильтра 0,22 мкм с низким коэффициентом связывания белка
Дексаметазон 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 2 8-16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Иринотекан 5 3 180 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 90 минут
Кальция фолинат 4 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
Фторурацил 5 400 мг/м2 (в/в инфузия) Вводить медленно струйно
Фторурацил 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия.
День 2-3
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/м) Принимать 1 раз в день после еды (утром) во 2 и 3 дни
1 Развести в 150 мл в течение 90 минут, если доза > 1000 мг. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Если первая инфузия переносится удовлетворительно, то последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Панитумумаб несовместим с растворами глюкозы. Убедитесь, что наборы для внутривенного введения промыты натрия хлоридом 0,9% до и после введения.
2 На усмотрение врача можно рассмотреть добавление NK-1 ингибитора и/или оланзапина
3 NB! Иринотекан может вызвать опасную для жизни диарею и холинергические симптомы (подробнее смотрите в разделе наиболее частые нежелательные явления - мукозиты и диарея). Частота встречаемости составляет 9%. В случае развития холинергического синдрома, при отсутствии противопоказаний необходимо введение атропина 0,25-0,5 мл п/к. Также в последующем перед назначением иринотекана следует включать атропин в схему премедикации (подробнее в разделе «Клиничесая информация»). Если у пациентов не развивается холинергический синдром - введение атропина с профилактической целью не рекомендуется. Для пациентов старше 70 лет рассмотреть снижение дозы иринотекана на 20%.
4 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы, в этом случае препарат может быть назначен в виде одновременной инфузии с оксалиплатином.
5 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов. При назначении иринотекана, возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена UGT1A1.
6 С микробиологической точки зрения панитумумаб должен быть использован сразу после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, медицинский персонал несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C).
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии.
Холинергический синдром и премедикация Для пациентов, у которых на фоне терапии иринотеканом развился холинергический синдром необходимо применения атропина 0,25 - 0,5 мг (250- 500 мкг) п/к или в/в перед ведением иринотекана для профилактики, в дальнейшем, острого холинергического синдрома, включающего в себя:
1. диарею;
2. ринит;
3. гиперсаливацию;
4. миоз;
5. вазодилатацию;
6. усиление кишечной перистальтики;
7. спастическую боль в животе.

К противопоказаниям для применения атропина относят:
1. закрытоугольную глаукому;
2. тахиаритмии;
3. ишемическую болезнь сердца;
4. обструкцию мочевыводящих путей;
5. рефлюкс - эзофагит, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы.
Риск фебрильной нейтропении (ФН) Схема относится к группе низкого риска развития ФН (частота возникновения менее 10%), что делает возможным отказ от рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. Однако, проведение профилактики ФН с применением Г-КСФ актуальна в рамках вторичной профилактики, т. е. при наличии эпизода ФН после предшествующих циклов терапии.
Необходимо рассмотреть первичную профилактику ФН с применением Г-КСФ:
1. При истощении резервов костного мозга, в том числе у пациентов старше 65 лет либо после повторных курсов противоопухолевого лечения;
2. Для обеспечения оптимальной интенсивности лечения, когда редукция доз цитостатиков может негативно влить на выживаемость.
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Кожная токсичность Терапия панитумумабом приводит к развитию угревой сыпи до 90%. Наиболее острые проявления дерматологиеской токсичности возникают в первые 2-4 недели терапии. Необходимо разъяснить пациенту причины возникновения сыпи и дать рекомендации по уходу за кожей. По показаниям доксицииклин 100 мг х 2 раза в день, до 6 недель приема, при необходимости повторные курсы. 1% гидрокортизон, 2% клиндамицин на пораженные участки кожи, 2 раза в день. Необходимо помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности. Подробнее о коррекции кожной токсичности в рекомендациях RUSSCO.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок, мочевина, мочевая кислота, глюкоза, общий билирубин, кальций, магний), коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ.
В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца; электролитов и коагулограммы).
Контроль коагулограммы показан только по клиническим показаниям.
Контроль кальция и магния осуществляется 1 раз в 4-8 недель в течение всего лечения и до 8 недель после завершения лечения панитумумабом.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
≥ 1.5 Полные дозы
1.0-1.49 При АЧН <1.5 в первый день очередного цикла, приостановите лечение на 2 недели, еженедельно выполняйте контроль клинического анализа крови.
При повышении АЧН в течении 2-х недель >1.5 редукции доз препаратов не требуются
При восстановлении АЧН в сроки 2-4 недели, рассмотрите редукции доз для последующих циклов: иринотекана до 150 мг/м2, болюс фторурацила до 320 мг/м2, помпа до 1900 мг/м2.
Если в течении 4 недель АЧН остается <1.5, рассмотреть вариант отмены либо изменения лечения.
0.5-0.99 Отложить лечение до достижения АЧН >1.5 и редуцируйте дозы препаратов для последующих циклов следующим образом: иринотекана до 150 мг/м2, болюс фторурацила до 320 мг/м2, помпу до 1900 мг/м2.
<0.5 Отложить лечение до достижения АЧН >1.5 и редуцируйте дозы препаратов для следующих циклов следующим образом: иринотекан до 120 мг/м2, болюс фторурацила до 260 мг/м2, помпу до 1500 мг/м2.
При фебрильной нейтропении Отложить лечение до достижения АЧН >1.5 и редуцируйте дозы иринотекана до 120 мг/м2, болюс фторурацила отменить, суточную инфузию фторурацила редуцировать до 1500 мг/м2.
Тромбоциты x 10^9/л
≥ 75 Полные дозы
50-74.9 Если тромбоциты <75 в 1 день курса, приостановить лечение на 2 недели, еженедельно проводите контроль клинического анализа крови
Если уровень тромбоцитов восстановился до ≥75 в течение 2 недель, рассмотрите продолжение лечения в полных дозировках либо с редукцией доз иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила до 320 мг/м2 (болюс) и 1900 мг/м2 помпа
Если через 4 недели тромбоциты остаются на уровне <75, рассмотреть вариант прекращения либо изменения лечения.
10-49.9 Отложить лечение до восстановления тромбоцитов >75, в дальнейшем редуцировать дозу иринотекана до 150 мг/м2, фторурацила - болюс до 320 мг/м2, помпу до 1900 мг/м2.
<10 Отложить лечение до достижения тромбоцитов >75, в дальнейшем редуцировать дозу иринотекана до 120 мг/м2, фторурацила, - болюс до 260 мг/м2, помпу до 1500 мг/м2.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Иринотекан
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
Повышенный риск гематологической токсичности
30 - 44 Полная доза
Повышенный риск гематологической токсичности
15–29 Можно рассмотреть назначение в полной дозе, либо с редукцией дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Начинать с дозы 50-66%
При хорошей переносимости, отсутствии нежелательных явлений доза может быть увеличена
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Повышенный риск гематологической токсичности
Заместительная почечная терапия Начинать с дозы 50-66%
При хорошей переносимости, отсутствии нежелательных явлений в последующем доза может быть увеличена
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Панитумумаб
≥60 Полная доза
45-59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15-29 Препарат у пациентов с почечной недостаточностью не изучался. Вероятно, корректировки дозы не требуется.
< 15 
(без заместительной почечной терапии) Препарат у пациентов с почечной недостаточностью не изучался. Вероятно, коррекции дозы не требуется.
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45–59 Полная доза
Повышен риск нежелательных явлений
30–44 Полная доза
Повышен риск нежелательных явлений
15–29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
Печеночная недостаточность
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 1.5 - 3 х ВГН Снизить дозу иринотекана на 50%
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 3 - 5 х ВГН Иринотекан следует отменить, дозу фторурацила снизить на 25%.
Билирубин и/или АЛТ/АСТ >5 х ВГН Химиотерапевтическое лечение следует прервать
Синдром Жильбера (полиморфизм гена UGT), ASCO guide, 2021
Фенотип гена UGT *1/*1 Использовать стандартные дозы иринотекана
Фенотип гена UGT *1/*28 или *1/*6 Использовать стандартные дозы иринотекана
Фенотип гена UGT *28/*28 или *6/*6 или *6/*28 Снизить дозу иринотекана на 1 ступень; после первого цикла возможна эскалация дозы при удовлетворительной переносимости, либо продолжение введения иринотекана в редуцированной дозе.
Мукозиты
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25%
3 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – снизить дозу 5-ФУ на 25%
2 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
3 эпизод – отменить лечение
Степень 4 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод - снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод – отменить лечение
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока ЛПС не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отмена 5-ФУ
Степень 3-4 Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила
Диарея
1 степень Полные дозы
2 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 25%
3 эпизод - редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
3 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 25%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 %, оксалиплатин - до 60 мг/м2
3 эпизод - отменить лечение
4 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать иринотекан и 5-ФУ на 50%
2 эпизод –отменить лечение
Кожная токсичность
Кожные реакции 1 степени (<10% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются (не сопровождаются) кожным зудом,покраснением или болезненностью) Не требует корректировки дозировки. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. Использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических стероидов.
Кожные реакции 2 степени (10-30% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются (не сопровождаются) кожным зудом,покраснением или болезненностью, имеют психо-эмоциональную окраску, ограничение активности, мешают в повседневной жизни) Не требует корректировки дозировки. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. Использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических стероидов.
Тяжелая кожная реакция ≥ 3 степени (>30% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются умеренным либо тяжелым кожным зудом,покраснением или болезненностью, имеют психо-эмоциональную окраску, ограничение самообслуживания, возможна локальная суперинфекция) Отложите введение панитумумаба на 2-4 недели, до разрешения кожной токсичности до 1-2 степени
Первое проявление: не требует корректировки дозировки, после разрешения продолжить применять панитумумаб в 100% дозе. Второе проявление: редуцировать дозу панитумумаба до 80% от исходной.
Третье проявление: редуцировать дозу панитумумаба до 60% от исходной.
Четвертое проявление: отменить панитумумаб.
Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR
Индуцированная панитумумабом гипомагниемия
1 степень (0,5 ммоль/л-НГН) Продолжить применение панитумумаба, рассмотреть прием магния внутрь
2 степень (0,4 -0,5 ммоль/л) Продолжить панитумумаб и начать прием магния внутрь или магния сульфата внутривенно
3 степень (0,3-0,4 ммоль/л) При наличии симптомов (сонливость, слабость, анорексия, тремор, тошнота, рвота) – отложить введение панитумумаба до разрешения симптомов до 0-2 степени и увеличить дозу принимаемого магния
4 степень (менее 0,3 ммоль/л) Отменить панитумумаб до разрешения симптомов до 0-2 степени и увеличить дозу принимаемого магния
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Иринотекан
Взаимодействие Клиническое ведение
Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противо-грибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т. д.) Возможна повышенная токсичность иринотекана из-за повышенного превращения в активные (и неактивные) метаболиты. Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность иринотекана. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т. д.) Возможно снижение эффективности иринотекана из-за снижения конверсии в активные (и неактивные) метаболиты. Избегайте комбинирования или наблюдайте за снижением клинического ответа на иринотекан. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Курение Снижение эффективности иринотекана возможно из-за повышенного клиренса, вызванного индукцией как CYP3A4, так и UGT1A1 при курении Нет конкретных рекомендаций по изменению дозы препарата и наблюдением за крурящими пациентами, за исключением отказа от курения.
Прохлорперазин Возможно возникновение клинического синдрома, характеризующийся постоянным или периодически возникающим неприятным чувством внутреннего двигательного беспокойства. Следует избегать приема прохлорперазина в тот же день, когда проводится лечение иринотеканом, в связи с увеличением частоты акатизии.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Аллопуринол Снижение эффективности фторурацила возможно из-за снижения и перевода в активные метаболиты Избегайте сочетания или контролируйте токсичность фторурацила
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Метронидазол, тинидазол Повышает токсичность фторурацила из-за снижения клиренса Избегайте сочетания или контролируйте токсичность фторурацила
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции При применении панитумумаба у 4% пациентов отмечались инфузионные реакции, при этом у 1% пациентов данные реакции классифицировались как тяжелые (степени 3 и 4 по NCI-CTC).
Во всех клинических исследованиях инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 ч после любой инфузии) отмечались у 3% пациентов, получавших панитумумаб, из которых <1% были тяжелыми (степени 3 и 4 по NCI-CTC). В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие постмаркетинговые отчеты с летальным исходом. Следует прекратить инфузию в случае возникновения тяжелой или угрожающей жизни реакции (например при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии или анафилаксии). В зависимости от тяжести и/или продолжительности реакции следует решить вопрос о постоянной отмене панитумумаба.

У пациентов с легкими или умеренными (степени 1 и 2 по NCI-CTC) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии в течение всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 ч после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 ч после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Мукозиты и диарея Ранняя диарея (в течение первых 24 часов) может быть результатом острого холинергического синдрома и наблюдается у 9% пациентов. Симптомы кратковременны и проходят в течение нескольких минут после введения атропина (0,3-0,6 мг п/к или в/в).
При развитии острого холинергического синдрома, признаками которого являются ранняя диарея и совокупность таких симптомов, как потливость, спастические боли в животе, слезотечение, миоз и повышенное слюноотделение, при отсутствии противопоказаний показано введение атропина 0,3 -0,6 мг п/к или в/в. В последующем перед назначением иринотекана следует включать атропин 0,2 мл в схему премедикации с целью профилактики данного осложнения.
В случае возникновения диареи: лоперамид 4 мг, затем 2 мг каждые 2 часа. Лоперамид следует принимать в течение 12 часов после исчезновения диареи. Если она сохраняется более 48 часов или если имеется повышение температуры тела, рекомендуется применение ципрофлоксацина.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Тошнота и рвота Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Иринотекан вызывает раздражение при экстравазации.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Кожная токсичность Дерматологические реакции — эффект ингибиторов рецептора EGFR, обусловленный фармакологическими свойствами, — наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших препарат панитумумаб. Пациенты, у которых на фоне лечения развивались тяжелые дерматологические реакции или ухудшалось течение остальных дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. Во время лечения панитумумабом и при развитии дерматологических реакций/кожной сыпи рекомендуется использовать солнцезащитный крем и головной убор, т.к. солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций, возникающих на фоне применения препарата.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Мукозиты и диарея Пациенты, получающие фторурацил и иринотекан, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет диареи и получать соответствующее лечение.

Как только появится первый эпизод диареи, пациент должен начать пить больше жидкости, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая в настоящее время противодиарейная терапия - лоперамид (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна меняться. Ни в коем случае не следует назначать лоперамид в таких дозах более 48 часов подряд, из-за риска паралитического илеуса, а также менее чем на 12 часов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нейтропения Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Электролитные нарушения При применении панитумумаба у некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов с целью выявления развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии каждые 2 недели в период лечения панитумумабом и в течение 8 недель после его окончания. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется адекватно поддерживать сывороточные концентрации других электролитов.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия При симптомном снижении уровня гемоглобина менее 80 г/л перед введением препаратов рекомендуется проведение гемотрансфузии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения, в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Легочная токсичность При при применении анти-EGFR препаратов редко <1% случаев сообщается о развитии интерстициальной болезни легких, либо интерстициальном пневмоните. При появлении либо ухудщениии респираторных синдромов применение панитумумаба следует прервать. При подтвержении данных об интерстициальной болезни легких / пневмоните инструментальными методами панитумумаб следует отменить.
Ф.И.О. Должность Место работы
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Андросова Александра Валерьевна к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
10.10.2024