| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать внутрь 1 раз в день, за день до химиотерапии или за 60 минут до химиотерапии |
| Ондансетрон | 8–16 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Дексаметазон 3 | 12 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% | Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут |
| Трастузумаб дерукстекан 1 5 4 2 | 5.4 мг/кг (внутривенная инфузия), развести в 100 мл 5% раствора глюкозы | Первую инфузию вводить в течение 90 минут, при хорошей переносимости повторные инфузии можно сократить до 30 минут |
| 5% раствор глюкозы | 50 мл (внутривенная инфузия) | Вводить струйно (с целью промывки катетера) |
| День 2-4 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Оланзапин | 5 мг (перорально) | Принимать внутрь 1 раз в день перед сном, 2-4 дни |
| Дексаметазон | 8 мг (перорально или внутримышечно) | Принимать 2 раза в день после еды (утром и в обед) во 2 и 3 дни |
| Венозный доступ |
Для проведения этого лечения требуется внутривенный катетер или устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access |
| Эметогенность высокая (рвота у 90% больных и более) | Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты были добавлены в схему лечения и могут быть заменены на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Инфузионные реакции | С введением трастузумаба дерукстекана связан высокий риск инфузионных реакций. Требуется премедикация перед введением. Если у пациента развиваются симптомы, связанные с инфузией, необходимо уменьшить скорость инфузии или прервать введение препарата. При выраженной анафилаксии препарат отменяется. |
| Пневмонит |
При применении препарата были зарегистрированы нежелательные явления в виде ИБЛ и/или пневмонита. При развитии ИБЛ/пневмонита были зарегистрированы летальные исходы. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о кашле, одышке, лихорадке и/или о любых новых или усилении существующих симптомов со стороны дыхательной системы. Пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков и симптомов ИБЛ/пневмонита. При клинических проявлениях пациентов следует немедленно обследовать в целях исключения ИБЛ/пневмонита. Пациентам с подозрением на ИБЛ/пневмонит назначают рентгенологическое исследование. Следует рассмотреть возможность консультации пульмонолога. При бессимптомном течении ИБЛ/пневмонита (1 степени тяжести) следует рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов (например, преднизолон в дозе ≥ 0,5 мг/кг/сутки или другой препарат в эквивалентной дозе). Введение трастузумаба дерукстекана следует отложить до тех пор, пока тяжесть нежелательной реакции не снизится до степени тяжести 0, и тогда можно возобновить лечение. При ИБЛ/пневмоните с наличием симптомов (≥ 2 степени тяжести) следует незамедлительно начать системную терапию глюкокортикостероидами (например, преднизолон в дозе ≥ 1 мг/кг/сутки или другой препарат в эквивалентной дозе) и продолжать ее в течение не менее 14 дней с последующим постепенным снижением дозы в течение не менее 4 недель. В случае подтверждения диагноза ИБЛ/пневмонита с наличием симптомов (≥ 2 степени тяжести) следует прекратить применение препарата. Пациенты с наличием в анамнезе ИБЛ/пневмонита или пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени могут иметь повышенный риск развития данной нежелательной реакции и должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. |
| Кардиотоксичность |
Среди 234 пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным РМЖ, получавших трастузумаб дерукстекан в дозе 5,4 мг/кг, было зарегистрировано 3 случая (1,3%) бессимптомного снижения ФВЛЖ, из которых 2 случая (0,9%) были 2 степени тяжести, а 1 случай (0,4%) был 3 степени тяжести. Наблюдаемая частота случаев уменьшения ФВ ЛЖ на основании результатов инструментальных исследований (эхокардиография или
равновесная радионуклидная ангиокардиография), составила 37 (16,9%) случаев (все 2 степени тяжести). В клинических исследованиях (n=1590) при различных типах опухолей снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 3,0% (47/1590) пациентов, получавших препарат ЭНХЕРТУ в дозе 5,4 мг/кг и выше. Исследования препарата ЭНХЕРТУ у пациентов с ФВ ЛЖ до начала лечения менее 50% не проводились. ФВ ЛЖ следует оценивать до начала терапии и регулярно во время лечения в соответствии с клиническими показаниями. Терапию следует прекратить при подтверждении снижения ФВ ЛЖ < 40% или абсолютного снижения показателя более чем на 20% от исходного уровня. Также следует прекратить применение препарата у пациентов с симптомами ЗСН. |
| Гематологическая токсичность | Препарат потенциально вызывает нейтропению, анемию и тромбоцитопению, наиболее частой токсичностью является нейтропения. Фебрильная нейтропения встречалась в 2% случаев. |
| Задержка или пропуск планового введения | Если доза препарата не была введена в запланированную дату или пропущена, ее следует ввести как можно скорее, не дожидаясь следующего запланированного введения. График последующих введений следует скорректировать таким образом, чтобы интервал между ними составлял 3 недели. Препарат следует вводить в той же дозе и с той же скоростью, при которых пациент хорошо перенес предыдущую инфузию. |
| Мониторинг исследований | Перед каждым курсом требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, контролировать СКФ. Контроль ЭХО-КГ каждые 3 месяца или чаще при необходимости, контроль ЭКГ каждый месяц. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| от 0,5 до менее 1,0 | Отложить начало нового курса лечения до повышения АЧН ≥ 1,0, доза препарата не снижается. |
| менее 0,5 | Отложить начало нового курса до АЧН ≥ 1,0 и редуцировать дозу трастузумаба дерукстекана на 1 уровень (4,4 мг/кг) для последующих курсов. |
| Фебрильная нейтропения | Отложить начало нового курса до АЧН ≥ 1,0 и редуцировать дозу трастузумаба дерукстекана на 1 уровень (4,4 мг/кг) для последующих курсов. Рассмотреть возможность назначения ГКСФ для последующих курсов. |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| 25-50 |
Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >50. Контроль общего анализа крови 1 раз в 7 дней. При восстановлении тромбоцитов в течение 7 дней: возобновите прием трастузумаба дерукстекана в той же дозе. При восстановлении уровня тромбоцитов более 7 дней: возобновите прием трастузумаба дерукстекана с редукцией дозы на 1 уровень (4.4 мг/кг). |
| Менее 25 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >50, далее редуцируйте дозу трастузумаба дерукстекана на 1 уровень (4.4 мг/кг). При наличии симптомов активного кровотечения – рассмотреть возможность госпитализации с целью проведения переливания тромбоцитарной массы/локального контроля источника кровотечения. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Трастузумаб дерукстекан |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 и гемодиализ | Редукция дозы не требуется. Однако данные о применении у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени ограничены. Пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени должны находиться под пристальным медицинским наблюдением. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ и/или АСТ >3.0 - 5.0 x ВГН | Полная доза |
| АЛТ/АСТ >5,0–20,0 × ВГН, у пациентов без метастазов в печени и пациентов с метастатическим поражением печени, но исходным уровнем ферментов <3,0 норм |
Контроль биохимического анализа крови (общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ) 2-3 раза в неделю. Приостановите лечение до достижения степени ≤1, если исходный уровень ≤3 x ВГН; Если исходный уровень > 3 ВГН – ожидайте восстановления показателей до исходных, затем возобновите прием трастузумаба дерукстекана следующим образом: 1. При восстановлении уровня менее чем за 7 дней: продолжить лечение в прежней дозе. 2. При восстановлении уровня более чем за 7 дней: снизить дозу на одну ступень (4.4 мг/кг). |
| АЛТ/АСТ> 5,0–20,0 × ВГН. У пациентов с метастазами в печени, если исходный уровень ферментов был > 3 × ВГН |
Контроль биохимического анализа крови 2-3 раза в неделю. Ожидайте восстановления показателей до исходного уровня. При восстановлении уровня менее 7 дней: продолжить в той же дозе. При восстановлении уровня более 7 дней: снизить дозу на одну ступень (4.4 мг/кг). |
| АЛТ/АСТ > 20 × ВГН | Отмена терапии. |
| Билирубин от > 1,5 до 3,0 × ВГН, если исходный уровень был нормальным; > 1,5 до 3,0 × базовый уровень, если базовый уровень был аномальный |
При отсутствии синдрома Жильбера или метастазов в печени: Отложить до восстановления до степени <1: В случае восстановления уровня менее чем за 7 дней: продолжить в той же дозе. В случае восстановления уровня менее чем за 7 дней: снизить дозу на одну ступень. Если на исходном уровне подтвержден синдром Жильбера или метастазы в печени, продолжайте лечение без редукции доз. |
| Билирубин от > 3,0 до 10,0 × ВГН, если исходный уровень был нормальным; > 3,0 до 10,0 × базовый уровень, если базовый уровень был аномальный |
При отсутствии синдрома Жильбера или метастазов в печени: Проводить тестирование крови 2-3 раза в неделю. Отложить лечение до восстановления до степени <1: В случае восстановления уровня менее чем за 7 дней: продолжить в той же дозе; В случае восстановления уровня менее чем за 7 дней: снизить дозу на одну ступень. Если на исходном уровне подтвержден синдром Жильбера или метастазы в печени, продолжайте исследуемое лечение. Отсрочить дозу до тех пор, пока не будет достигнута <степень 2: В случае восстановления уровня менее чем за 7 дней: уменьшить на 1 ступень |
| Билирубин > 10,0 × ВГН, если исходный уровень был нормальным; > 10,0 × базовый уровень, если базовый уровень был ненормальным | Отмена терапии. |
| Кардиотоксичность | |
| Снижение ФВ ЛЖ | |
| ФВЛЖ >45% и абсолютное снижение показателя на 10–20% от исходного значения | Продолжить терапию без редукции доз |
| ФВЛЖ 40–45% и абсолютное снижение показателя на <10% от исходного значения | Продолжить лечение без редукции доз. Повторный контроль ЭХО-КГ через 3 недели. |
| ФВЛЖ 40–45% и абсолютное снижение показателя на 10–20% от исходного значения |
Приостановить лечение. Повторная оценка ФВ ЛЖ в течение 3 недель. Если показатель ФВ ЛЖ не восстанавливается до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, рекомендуется прекратить применение препарата. Если показатель ФВ ЛЖ восстанавливается до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, рекомендуется возобновить терапию препаратом в прежней дозе. |
| ФВЛЖ <40% или абсолютное снижение показателя на >20% от исходного значения |
Приостановить терапию. Повторная оценка ФВ ЛЖ в течение 3 недель. В случае подтверждения ФВЛЖ на уровне < 40% или абсолютного снижения показателя на > 20% от исходного значения необходимо прекратить терапию. |
| Симптоматическая сердечная недостаточность | Отмена терапии. Консультация кардиолога по cito. Решение о возобновлении противоопухолевой терапии должно приниматься мультидисциплинарной командой. |
| Пневмонит | |
| Бессимптомная ИБЛ/пневмонит (1 степень тяжести) |
Тщательное наблюдение в течение 2–7 дней на предмет появления клинических симптомов, пульсоксиметрия. Оценить необходимость проведения контрольного КТ ОГП через 1–2 недели (или по клиническим показаниям).
Рассмотреть возможность начала терапии системными глюкокортикостероидами (например ≥ 0,5 мг/кг/сут преднизолона или эквивалента) до улучшения с последующим постепенным снижением дозы в течение ≥ 4 недель.
При ухудшении результатов диагностических обследований в динамике, несмотря на прием глюкокортикостероидов, перейти к рекомендациям 2 уровня после 4 недель терапии. Введение препарата необходимо прервать. Возобновление терапии возможно только в случае разрешения пульмонита до степени 0. Если пульмонит разрешился в течение ≤ 28 дней со дня начала, возобновляйте терапию в прежней дозе. Если пульмонит разрешился позднее чем через 28 дней – редукция дозы на 1 ступень (4.4 мг/кг). В случае если ИБЛ 1 степени не разрешился в течение 49 дней с момента последней инфузии терапию предпочтительно не возобновлять. |
| ИБЛ/пневмонит с симптомами (≥ 2 степени тяжести) |
Быстрое начало терапии системными глюкокортикостероидами (например, преднизолон или эквивалент в дозе ≥ 1 мг/кг/сут) в течение не менее 14 дней или до полного разрешения клинических проявлений и КТ-признаков, затем постепенно снижать дозу ГКС в течение не менее 4 недель. При ухудшении или отсутствии улучшения клинической картины или диагностических признаков через 5 дней от начала терапии - рассмотреть возможность повышения дозы ГКС (например, преднизолон или эквивалент в дозе 2 мг/кг/сут) и изменения способа введения (с перорального на внутривенный). Терапию трастузумабом дерукстеканом прекратить и не возобновлять. |
| Степень 3/4 (жизнеугрожающее состояние) |
Госпитализация, начать кислородотерапию. Быстро начать эмпирическое лечение метилпреднизолоном в высоких дозах в/в (например, 500–1000 мг/сут в течение 3 дней) с переходом на преднизолон (или эквивалент) в дозе не менее 1 мг/кг/сут в течение не менее 14 дней или до полного разрешения клинических проявлений и КТ-признаков, затем постепенно снижать дозу в течение не менее 4 недель. При отсутствии улучшения в течение 3–5 дней рассмотреть возможность повторного обследования для поиска альтернативной этиологии. Рассмотреть целесообразность назначения другого ГКС. Прекратить и не возобновлять терапию. |
| Трастузумаб дерукстекан | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Вакцины | Снижение реакции на вакцины и повышенный риск заражения живыми вакцинами. | Живые вакцины (например, БЦЖ, MMR, опоясывающий лишай и ветряная оспа) противопоказаны пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию. |
| Варфарин | Противоопухолевые препараты могут изменить антикоагулянтный эффект варфарина. | Регулярно контролируйте МНО и при необходимости корректируйте дозировку варфарина. |
| Гепарины и НПВС | Повышенный риск кровотечения из-за тромбоцитопении, связанной с лечением. | Избегайте комбинации. Если комбинация считается необходимой (например, низкие дозы аспирина при ишемической болезни сердца), уделяйте внимание признакам кровотечения. |
| Противосудорожные препараты | Могут возникнуть изменения в уровнях как противосудорожных, так и противораковых препаратов, что может привести к потере эффективности или токсичности. | Если невозможно избежать одновременного применения противосудорожных средств, следует контролировать уровни противоэпилептических средств в сыворотке, а также частоту приступов с целью своевременно отметить снижение эффективности терапии; при необходимости изменить дозировку. |
| Прямые оральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан, дабигатран) | Взаимодействие как с ингибиторами/индукторами CYP3A4, так и с P-gp. Взаимное изменение концентраций противоопухолевого препарата и антикоагулянтов может повышать риски кровотечений и снижение эффективности противоопухолевой терапии. | Апиксабан: избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и P‑gp. При лечении ВТЭ избегайте использования с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp.<br> Ривароксабан: избегайте комбинации с сильными индукторами/ингибиторами CYP3A4 и P-gp.<br> Если одновременное применение неизбежно, следует внимательно следить за эффективностью/токсичностью обоих препаратов. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Инфузионные реакции |
В случае развития тяжелых реакций, связанных с инфузией, введение лекарственного препарата следует полностью прекратить.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions |
|
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Гепатотоксичность |
Повышение АЛТ/АСТ или уровня билирубина на фоне терапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Алопеция | Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах. | |
| Пневмонит | В клинических исследованиях (n = 883) с участием пациентов с РМЖ, получавших препарат трастузумаб дерукстекан в дозе 5,4 мг/кг, ИБЛ была зарегистрирована у 12,7% пациентов. Большинство случаев ИБЛ были 1 степени (3,2%) и 2 степени (7,4%) тяжести. Реакции 3 степени тяжести были отмечены у 1,0% пациентов, 4 степени тяжести – не наблюдалось. ИБЛ 5 степени тяжести была зарегистрирована у 1,1% пациентов. Медиана времени до начала первого эпизода реакции составила 5,5 месяцев (диапазон: от 0,9 до 23,3 месяцев). Подробнее о редукции доз смотрите в соответствующем разделе. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Кардиотоксичность |
Кардиотоксичность является хорошо известным осложнением применения препаратов, направленных на HER-2 (например, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб). Особенностью кардиотоксичности на трастузумаб дерукстекан является низкая частота встречаемости (<1%), также нежелательное явление редко приводит к отмене терапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Евдокимов Владимир Игоревич | заведующий центром амбулаторной онкологической помощи, врач-онколог | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |