mFOLFOX6 + цетуксимаб

Показания:
  • Местно-распространенный рецидивирующий или метастатический колоректальный рак, не подлежащий хирургическому лечению, без мутаций в генах RAS, BRAF, MSS, подтвержденных валидированным методом исследования (оптимально, при отсутствии амплификации и гиперэкспрессии Her2)
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0670.1: Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день + кальция фолинат 200-400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² в сутки) 46-чаcовая инфузия в 1-2-й дни + цетуксимаб 250 мг/м² (нагрузочная доза 400 мг/м²) в 1-й, 8-й дни; цикл 14 дней
sh0670: Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день + кальция фолинат 200-400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² в сутки) 46-чаcовая инфузия в 1-2-й дни + цетуксимаб 250 мг/м² (нагрузочная доза 400 мг/м²) в 1-й, 8-й дни; цикл 14 дней
sh0905: Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м² в/в в 1-й день + фторурацил 400 мг/м² в/в в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² в сутки) (46-часовая инфузия) в 1-2-й дни + цетуксимаб 500 мг/м² в/в в 1-й день; цикл 14 дней
Эметогенность:
Умеренная
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • ECOG-PS ≤2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л, при тщательном наблюдении и оценки риска развития кровотечений, рассмотреть проведение терапии при уровне тромбоцитов ≥75 10^9 /л
  • СКФ >30 мл/мин/1.73 м2, при СКФ <30 мл/мин/1.73 м2 доза оксалиплатина редуцируется до 65 мг/м2
  • Уровень билирубина <3,0 х ВГН, уровень АЛТ/АСТ <3 х ВГН
  • Отсутствие мутаций в генах RAS, BRAF, MSS подтвержденные валидированным тестом (оптимально, при отсутствии амплификации и гиперэкспрессии Her2)
Противопоказания:
Кальция фолинат:
  • Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12)
  • Повышенная чувствительность к кальцию фолинату и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Оксалиплатин:
  • Кормление грудью, беременность
  • Миелосупрессия перед началом первого цикла терапии (АЧН< 1,5 x 10^9/л и/или тромбоциты <100 х 10^9/л)
  • Периферическая полинейропатия с функциональными нарушениями до первого цикла терапии
  • Повышенная чувствительность к оксалиплатину и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Фторурацил:
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Цетуксимаб:
  • ECOG-PS>3
  • Беременность, кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к цетуксимабу
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 12 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Хлоропирамин 10 мг (в/в болюсно) Вводить за 30 минут до химиотерапии
Цетуксимаб 8 5 7 10 9 250 мг/м2; нагрузочная доза 400 мг/м2 в первое введение (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% Вводить 120 минут (первое введение), в дальнейшем 60 минут
Ондансетрон 1 2 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Оксалиплатин 3 85 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл 5% глюкозы Вводить в течение 240 минут при первом введении, при последующих – 120 минут
Кальция фолинат 4 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
Фторурацил 6 400 мг/м2 Вводить медленно струйно
Фторурацил 6 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия
День 2-3
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/м) В течение 2 и 3 дня
День 8
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/в), при внутривенном введении развести в 100-250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до цетуксимаба, при внутривенном введении в течение 15 минут
Хлоропирамин 10 мг (в/в болюсно) Вводить за 30 минут до цетуксимаба
Цетуксимаб 8 7 10 9 250 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0.9% Вводить 60 минут
1 На усмотрение врача можно рассмотреть добавление NK-1 ингибитора и/или оланзапина
2 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
3 Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0,9% раствором хлорида натрия и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введе-нию фторурацила. Для дозы оксалиплатина ≤ 104 мг используется 250 мл глюкозы 5%. При приготовлении и введении раствора оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. При развитии нежелательных явления, в том числе ларингофарингеальной дизестезии длительность инфузии оксалиплатина должна быть увеличена до 4-6 часов.
4 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы, в этом случае препарат может быть назначен в виде одновременной инфузии с оксалиплатином.
5 Перед первым введением цетуксимаба контроль артериального давления и ЧСС, далее контроль этих же показателей через час и затем после завершения инфузии цетуксимаба. При отсутствии реакции гиперчувствительности после двух последовательных инфузий, можно прекратить контролировать эти показатели. До введения химиотерапии после цетуксимаба должен пройти минимум 1 час. Данное положение появилось при изучении препарата, опыт клиник показывает, что можно данное положение не соблюдать.
6 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов.
7 Цетуксимаб выпускается в виде раствора для инфузий. Согласно инструкции, дополнительного разведения цетуксимаба не требуется. При наличии в медицинской организации стерильных инфузионных пакетов рекомендуется осуществлять приготовление препарата для инфузии согласно инструкции.
8 При применении еженедельных введений цетксимаба, если после последнего введения прошло более 2 недель, то требуется повторное введение нагрузочной дозы цетуксимаба.
9 После введения цетуксимаба промыть инфузионную системы 50 мл натрия хлорида 0.9%
10 Если выбрана схема с дозой цетуксимаба 500 мг/м2, нагрузочная доза не требуется. Интервал введения цетуксимаба составляет 1 раз в 14 дней.
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) Умеренная эметогенность режима делает актуальным многокомпонентную медикаментозную профилактику тошноты в ходе проведения химиотерапии. Предлагаемые по умолчанию противорвотные препараты в разделе 2 могут быть заменены на усмотрение лечащего врача.

Наиболее эффективные режимы антиэметогенной терапии:
1. Антагонист NK1-рецепторов+оланзапин+антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+дексаметазон;
2. Антагонист NK1-рецепторов + антагонист рецепторов серото-нина (5-HT3)+декасаметазон;
3. Оланзапин+антагонист рецепторов серотонина (5-HT3)+дексаметазон
Инфузионные реакции Оксалиплатин и цетуксимаб связаны с высоким риском инфузионных реакций. Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

При развитии реакции гиперчувствительности, возможно рассмотреть продолжение терапии с применением в последующем режима десенсибилизации:
1. Фексофенадин 60 мг (или аналогичный Н1-блокатор) внутрь 2 раза в сутки, начиная за 24 ч до проведения ХТ; 120 мг внутрь за 3 часа до ХТ;
2. Дексаметазон 20 мг в/м, в/в или внутрь за 12 ч до ХТ; 20 мг — за 3 часа до ХТ; 20 мг в/в — за 30 мин. до ХТ;
3. Фамотидин 20 мг (или аналогичный Н2-блокатор) в/в или внутрь за 30 мин. до ХТ;
4. Дифенгидрамин 50 мг (или аналогичный Н1-блокатор) в/в за 30 мин. до ХТ, далее 25 мг каждые 4 часа — 3 введения;
5. Дробное введение препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности. При дробном введении оксалиплатин разводится на 5% растворе глюкозы

Подробнее о десенсибилизации в рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2023/2023-10.pdf
Периферическая нейропатия ПН ассоциирована с применением оксалиплатина и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения.

1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы оксалиплатина на 25% на 1 ступень
2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, оксалиплатин должен быть отме-нен до их разрешения
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Кожная токсичность Таргетная терапия цетуксимабом приводит к угревой сыпи (57%) с пиком возникновения в первые 2–4 недели.

Пациенту необходимы рекомендации по уходу за кожей (увлажняющие средства, солнцезащитный крем). По показаниям: доксициклин 100 мг х 2р/сут до 6 недель и 1% крем гидрокортизона на пораженные участки кожи. Следует помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности.
Электролитные нарушения при лечении цетуксимабом Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста. Гипомагниемия с последующей вторичной гипокалиемией и гипокальциемией является обратимым нежелательным явлением, связанным с лечением цетуксимабом. Снижение концентрации Mg во время лечения цетуксимабом вызвано ингибирующим действием анти-EGFR агентов на TRMP6, который отвечает за реабсорбцию магния в восходящей петле Генле. Гипокальциемия является редким явлением при лечении цетуксимабом.
Относительный риск гипомагниемии 3/4 степени после терапии цетуксимабом примерно в 1,5 раза выше при колоректальном раке по сравнению с раком головы и шеи. Было выявлено несколько факторов риска, включая возраст, сопутствующие заболевания, продолжительность лечения, исходный уровень электролитов, сопутствующую химиотерапию на основе препаратов платины и полипрагмазию. Хотя частота случаев гипомагниемии различается в разных исследованиях, данные метаанализов позволяют предположить, что частота гипомагниемии 3/4 степени среди пациентов, получающих терапию цетуксимабом, составляет около 4%.
Рекомендуется ранний и регулярный контроль уровня магния каждые 4–8 недель, особенно у пациентов с высоким риском серьезных осложнений, и до 8 недель после прекращения лечения. Предлагаемые проактивные профилактические вмешательства включают добавки магния для пациентов с исходным уровнем магния <1,8 мг/дл для предотвращения тяжелой гипомагниемии. Подход к лечению зависит от степени гипомагниемии, симптомов и факторов риска и может включать пероральные добавки солей магния и/или парентеральные формы; внутривенные формы могут быть предпочтительными из-за низкой биодоступности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с пероральными добавками. Хотя рекомендации по началу заместительной терапии магнием при явлениях гипомагниемии 1-й (>1,2 мг/дл) и 2-й (0,9–1,2 мг/дл) степени различаются, добавки магния следует назначать пациентам с 3-й степенью (0,7–0,9 мг/дл) или 4 степенью (<0,7 мг/дл) из-за высокого риска серьезных кардиоваскулярных нежелательных явлений. Если уровень магния не повышается или продолжает снижаться, несмотря на прием добавок, можно рассмотреть возможность приостановки введения цетуксимаба.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок, мочевина, мочевая кислота, глюкоза, общий билирубин, кальций, магний), коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ.

В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца; электролитов и коагулограммы). Контроль коагулограммы показан только по клиническим показаниям.

Контроль кальция и магния осуществляется 1 раз в 4-8 недель в течение всего лечения и до 8 недель после завершения лечения цетуксимабом.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
1.0-1.49 Если пациент клинически здоров, при тщательном мониторинге клинического анализа крови рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах.
от 0,5 до < 1,0 Отложить лечение до восстановления АЧН до 1,5 х 10^9/л, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующих курсах.
<0,5 Отложить лечение до восстановления, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2, рассмотреть вопрос назначения Г-КСФ для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить лечение до восстановления и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующие курсы. Если пациент уже получает Г-КСФ – снизьте дозу оксалиплатина до 65 мг/м2 в последующих курсах, фторурацил полсле восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2.
Тромбоциты x 10^9/л
50–74.9 Если пациент клинически здоров, при тщательном мотниторинге анализов рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах. У соматически отягощенных больных рассмотреть вариант продолжения лечения после восстановления с редукцией дозы оксалиплатина до 65 мг/м2, при сохранении полной дозы фторурацила.
10–49.9 Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила.
<10 Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 50 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Оксалиплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
Повышенный риск побочных явлений
30 - 44 Возможно применение дозы 100%
Повышенный риск нежелательных явлений
Необходим мониторинг функции почек
15 - 29 Можно рассмотреть назначение в полной дозе, либо начало лечения с дозировки 65 мг/м2 с последующей эскалацией дозы до полной, при отсутствии нежелательных явлений и при условии перспективы радикального лечения пациента
Повышенный риск нежелательных явлений
В большинстве источников, не рекомендовано в рамках данного протокола!
<15 (без заместительной почечной терапии) Не рекомендовано, недостаточно данных, рассмотреть альтернативный протокол лечения
Заместительная почечная терапия Возможно рассмотреть лечение с дозировки 50%, проведение гемодиализа должно быть начать в течение 1,5 часов после окончания инфузии.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45–59 Полная доза
30–44 Полная доза
15–29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Цетуксимаб
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Полная доза
<15 (без заместительной почечной терапии) Не рекомендуется
Печеночная недостаточность
Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 1.5 - 3хВГН Снижение доз препаратов не требуется
Билирубин и/или АЛТ/АСТ - 3 - 5хВГН Дозу фторурацила снизить на 25%
Рассмотреть возможность приостановления химиотерапии.
Билирубин и/или АЛТ/АСТ > 5хВГН Дозу фторурацила снизить на 25% или прервать лечение. Начать гепатопротекторную терапию.
Периферическая нейропатия
Степень 2 (симптомная нейропатия, без функциональных нарушений), которая присутствует в начале следующего цикла Шаг 1. Снизить дозу оксалиплатина на 25%
Шаг 2. Если нарушения сохраняются - снизить дозу оксалиплатина на 50%; либо отменить оксалиплатин
Степень 3 (симптомная нейропатия с функциональными нарушениями, нарушающими способность пациента к самообслуживанию/рутинной работе и т. д.) Шаг 1. Приостановить оксалиплатин до разрешения функциональных нарушений
Шаг 2. По мере разрешения функциональных нарушений, возобновить с уменьшением дозы на одну ступень, либо рассмотреть возможность отмены оксалиплатина.
Степень 4 (утрачена способность к самостоятельному передвижению и обслуживанию) Отмена оксалиплатина
Ларинофарингеальная дизестезия Увеличить продолжительность введения с 2 до 6 часов
Мукозиты
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25%
3 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25%
2 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
3 эпизод – отменить лечение
Степень 4 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
2 эпизод – отменить лечение
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом:
1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отмена 5-ФУ
Степень 3-4 Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила
Диарея
2 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25%
3 эпизод - редуцировать 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
3 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 %, оксалиплатин - до 60 мг/м2
3 эпизод - отменить лечение
4 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать редуцировать 5-ФУ на 50 %, при адъювнтном лечении снизить дозу оксалиплатина до 75 мг/м2, при метастатическом до 65 мг/м2
2 эпизод –отменить лечение
Необъяснимые респираторные симптомы, например, непродуктивный кашель, одышка, хрипы или наличие признаков пневмонии при Rg ОГП
Любая степень Отмена оксалиплатина до исключения интерстициальной болезни или легочного фиброза
Ларингофарингеальная дизестезия
Любая степень Увеличьте время инфузии оксалиплатина с 2 до 6 часов
Кожная токсичность
Кожные реакции 1 степени (<10% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются (не сопровождаются) кожным зудом,покраснением или болезненностью) Не требует корректировки дозировки. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. Использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических стероидов.
Кожные реакции 2 степени (10-30% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются (не сопровождаются) кожным зудом,покраснением или болезненностью, имеют психо-эмоциональную окраску, ограничение активности, мешают в повседневной жизни) Не требует корректировки дозировки. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. Использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических стероидов.
Тяжелая кожная реакция ≥ 3 степени (>30% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются умеренным либо тяжелым кожным зудом,покраснением или болезненностью, имеют психо-эмоциональную окраску, ограничение самообслуживания, возможна локальная суперинфекция) Отложите введение цетуксимаба на 2-4 недели, до разрешения кожной токсичности до 1-2 степени
Первое проявление: не требует корректировки дозировки, после разрешения продолжить применять цетуксимаб в 100% дозе.
Второе проявление: редуцировать дозу цетуксимаба до 200 мг/м2 от исходной.
Третье проявление: редуцировать дозу цетуксимаба до 150 мг/м2 от исходной.
Четвертое проявление: отменить цетуксимаб.
Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR.
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Оксалиплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентгенконтрастный препарат, фуросемид, НПВП) Дополнительная нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции Цетуксимаб связан с высоким риском развития инфузионных реакций ≥10% — слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, одышка; 1–10% — выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в печение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), в т.ч. обструкция дыхательных путей (бронхоспазм, стридор, охриплость голоса, затруднение речи), крапивница, снижение АД, потеря сознания, стенокардия, ангионевротический отек. При проведении клинических испытаний у 2–5% пациентов были зафиксированы инфузионные реакции 3 и 4 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC), 1 случай — летальный исход. Примерно 90% тяжелых инфузионных реакций отмечалось при первой инфузии несмотря на проведенную премедикацию антигистаминными препаратами.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Ларингофарингеальная дизестезия Острый синдром ларингофарингеальной дизестезии встречается у 1 - 2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков нарушения дыхания (без цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма. Симптомы часто усиливаются под воздействием холода. В таких случаях назначаются антигистаминные и бронхолитические препараты, также симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Инфузия может быть возобновлена с меньшей скоростью по усмотрению врача. В последующих курсах продолжительность инфузии должна быть увеличена (до 6 часов). Подробнее смотрите раздел "Информационные материалы".
Реакции гиперчувствительности Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно прервать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано.

Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы оксалиплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией:

За 45 минут до введения оксалиплатина:
1. Дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут.

За 30 минут до оксалиплатина:
2. Дифенгидрамин 50 мг + 50 мл 0,9% раствор натрия хлорида + фамотидин 20 мг, вводить в течение 15 минут.

Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию.
Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Кожная токсичность При применении цетуксимаба часто возникает кожная токсичность - акнеподобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например, паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развивается в первые 3 нед лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения или при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Мукозиты и диарея Пациенты, получающие фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет диареи и получать соответствующее лечение. Как только появится первый эпизод диареи, пациент должен начать пить больше жидкости, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая в настоящее время противодиарейная терапия - лоперамид (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна меняться. Ни в коем случае не следует назначать лоперамид в таких дозах более 48 часов подряд, из-за риска паралитического илеуса, а также менее чем на 12 часов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нарушение вкуса У некоторых пациентов во время лечения могут появляться симптомы изменения вкуса (отсутствие вкусовых ощущений (агевзия), снижение вкусовой чувствительности (гипогевзия), повышенная чувствительность (гипергевзия) или искажение вкусовых ощущений (дисгевзия)). Подробнее об этом можно прочитать в рекомендациях ESMO по орфанным симптомам https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32739-3/fulltext
Нейтропения Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Электролитные нарушения Частыми побочными явлениями цетуксимаба являются гипомагниемия и гипокальциемия.

Риск индуцированной противоопухолевыми препаратами гипомагниемии возрастает при наличии сопутствующего сахарного диабета, гиперфункции щитовидной и паращитовидных желез, тяжелой хронической болезни почек, гемодиализа, ряда наследственных заболеваний (синдромы Барттера и Гительмана). Кроме того, риск дефицита магния повышается при одновременном приеме с противоопухолевыми препаратами диуретиков, антибиотиков, β-агонистов и амфотерицина В. При развитии лекарственно-индуцированной гипомагниемии необходимо прежде всего рассмотреть вопрос об отмене препарата-индуктора, при невозможности этого — о снижении его дозы.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Терапию оксалиплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, оксалиплатин следует отменить навсегда.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Легочная токсичность Терапию оксалиплатином следует прервать при появлении симптомов, указывающих на фиброз легких, непродуктивного кашля, одышки, тресков, хрипов, гипоксии, тахипноэ или рентгенологических легочных инфильтратов. При подтверждении фиброза легких оксалиплатин следует отменить.
Ф.И.О. Должность Место работы
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
03.11.2024