| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Лорлатиниб 1 4 3 2 | 100 мг (перорально) | Принимать ежедневно, запивая 1 стаканом воды, независимо от приёма пищи |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Вне зависимости от уровня эметогенности перорального противоопухолевого препарата возможно назначение терапии без специальной профилактики тошноты и рвоты с последующим подбором индивидуальной противорвотной терапии при возникновении тошноты/рвоты на фоне лечения. |
| Гиперлипидемия | При применении лорлатиниба в исследовании фазы 1/2 очень часто отмечалась гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. Гипертриглицеридемия привела к приостановке лечения и снижению дозы препарата у 4,7 % и 1,7 % пациентов соответственно. Гиперхолестеринемия привела к приостановке лечения и снижению дозы препарата у 3,4 % и 0,7 % пациентов, соответственно. Ни у одного пациента лечение полностью не отменили из-за гиперлипидемии. Гиперлипидемию обычно можно контролировать с помощью стандартной гиполипидемической терапии без необходимости прерывать прием препарата или снижать его дозу. При развитии у пациента гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии следует начать гиполипидемическую терапию, например, статинами. В первую очередь следует рассматривать возможность применения питавастатина, правастатина или розувастатина, поскольку эти препараты мало влияют на специфические ферменты цитохрома P450, способные вступать во взаимодействие с лорлатинибом. Следует повторно определять уровень липидов через 2, 4 и 8 недель после начала приема лорлатиниба, чтобы оценить улучшение (и впоследствии необходимо делать это регулярно). Обратите внимание, что для стабилизации уровня липидов после начала терапии статинами может потребоваться до 6–8 недель. Если требуется лечение помимо статинов, фибраты или рыбий жир могут быть эффективны в снижении уровня триглицеридов. При неэффективности лечения статинами и фенофибратами также можно рассмотреть возможность применения эзетимиба. |
| Риск фебрильной нейтропении (ФН) | Схема не относится к группе высокого и умеренного риска развития ФН и не требует рутинного проведения первичной профилактики ФН с применением Г-КСФ. |
| Фертильность, беременность и лактация | Во время лечения лорлатинибом и как минимум 14 недель после приема последней дозы препарата пациенты мужского пола, у которых есть партнерша женского пола, способная к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции, в том числе презерватив, а мужчины, чья партнерша беременна, должны использовать презервативы. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать избегать беременности при приеме лорлатиниба. Пациентки во время лечения должны использовать высокоэффективный негормональный метод контрацепции, поскольку препарат может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Если нельзя избежать использования гормонального метода контрацепции, то в дополнение к нему следует использовать презерватив. Эффективный метод контрацепции необходимо продолжать использовать как минимум 35 дней после завершения терапии. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения необходимо оценить общий анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (мочевина, мочевая кислота, креатинин, общий белок, общий билирубин, АСТ, АЛТ, тригрицериды, холестерин, глюкоза, липаза, амилаза, ЩФ), коагулограмму, оценить СКФ, затем осуществлять контроль этих же показателей каждые 2 недели в течение первых трёх циклов, далее перед каждым новым циклом или чаще по клиническим показаниям. Мониторинг ЭКГ: перед началом терапии, далее на 2, 4, 6 неделе во время приёма препарата. До начала терапии лорлатинибом и в дальнейшим ежемесячно у пациентов следует контролировать ЭКГ. У пациентов с факторами сердечного риска и у пациентов с заболеваниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует рассмотреть возможность проведения кардиомониторинга, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. АД следует контролировать до начала приема лорлатиниба, через 2 недели после начала приема препарата и далее во время лечения, но не реже одного раза в месяц. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| От 1,0 до менее 1,5 | Редукция доз не требуется. При удовлетворительном состоянии возможно продолжение терапии. |
| От 0,5 до менее 1,0 | Отложить начало нового курса до АЧН >1,5, возобновить в прежней дозе или редуцировать дозу до 75 мг для последующих курсов. |
| Менее 0,5 или фебрильная нейтропения |
Отложить начало нового курса до АЧН >1,5, в последующих курсах редуцировать дозу по схеме: 1 эпизод: возобновление приема в прежней дозе или редукция на 1 уровень 2 эпизод: редукция препарата до следующего уровня 3 эпизод: редукция препарата до следующего уровня или отмена препарата |
| Тромбоциты x 10^9/л | |
| от 50 до менее 100 | В случае клинически стабильного состояния пациента возможно продолжение лечения в прежней дозе. |
| От 25 до менее 50 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >50, продолжить лечение в прежней дозе или с редукцией дозы до 75 мг |
| Менее 25 | Отложить начало нового курса до роста тромбоцитов >50, продолжить лечение в прежней дозе или с редукцией дозы до 50 мг |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ по CКD-EPI (мл/мин/1,73 м)^2 | |
| ≥ 30 | Полная доза |
| ˂ 30 | Рекомендован приём препарата в дозе 75 мг |
| Печеночная недостаточность | |
| АСТ/АЛТ˂2, 5 ВГН (или ˂5 ВГН при наличии метастазов в печени) или общий билирубин ≤1,5 ВГН | Полная доза |
| АСТ/АЛТ˃2, 5 ВГН (или ˃5 ВГН при наличии метастазов в печени) или общий билирубин ˃1,5 ВГН | Прием не рекомендован, так как недостаточно информации по применению данного препарата. |
| Гиперлипидемия | |
| Холестерин ВГН – 7,8 мкмоль/л или триглицериды 1,7 ммоль/л – 3,4 ммоль/л | Инициировать или модифицировать гиполипидемическую терапию. Продолжить приём препарата в прежней дозе |
| Холестерин ˃ 7,8 – 10,3 ммоль/л или триглицериды ˃ 3,4 – 5,7 ммоль/л | Иницировать или модифицировать гиполипидемическую терапию Продолжить приём препарата в прежней дозе. |
| Холестерин >10,3 -12,9 ммоль/л или триглицериды >5,7-11,4 ммоль/л | Иницировать или модифицировать гиполипидемическую терапию – увеличить дозировки или сменить терапию. Продолжить приём препарата в прежней дозе. |
| Холестерин >12,9 ммоль/л или триглицериды >11,4 ммоль/л |
Иницировать или модифицировать гиполипидемическую терапию – увеличить дозировки или сменить терапию. Перерыв в терапии до снижения уровня гиперлипидемии до легкой или умеренной степени. Возобновление терапии в прежней дозе. При тяжелой степени гиперлипидемии, несмотря на оптимальную терапию, снижение дозы лорлатиниба до следующего уровня. Рекомендовано применение розувастатина или правастатина ввиду слабого влияния на ферменты CYP 450 |
| Неврологические осложнения | |
| 1 степень | Продолжить приём препарата, тщательный мониторинг. Рассмотреть возможность применения нефармакологических методик и фармакологических препаратов при персистенции и ухудшении симптомов. |
| 2 степень | Редукция дозы на 1 ступень. Выявить модифицируемые триггеры. Рассмотреть возможность применения нефармакологических методик и фармакологических препаратов. |
| 3 степень | Отложить курс терапии до разрешения НЯ до 0-1 степени и возобновить с редукцией на 1 ступень. Рассмотреть возможность применения нефармакологических методик и фармакологических препаратов. |
| 4 степень |
Отложить курс терапии до разрешения НЯ до 0-1 степени и возобновить с редукцией на 2 ступени. В случае повторения эпизода НЯ 3 степени – отмена препарата. Рассмотреть возможность применения нефармакологических методик и фармакологических препаратов. |
| Периферическая нейропатия | |
| 1 степень | Продолжить приём препарата в прежней дозе, тщательный мониторинг. |
| 2 степень при появлении перед следующим курсом терапии | Отложить терапию до разрешения НЯ до 0-1 степени. Возобновить терапию в прежней дозе или с редукцией на 1 ступень. |
| 3 степень | Отложить терапию до разрешения НЯ до 0-1 степени. Возобновить терапию с редукцией на следующую ступень (50 мг). |
| 4 степень | Отложить терапию до разрешения НЯ до 0-1 степени. Возобновить терапию с редукцией на следующую ступень или отменить терапию. |
| Пневмонит | |
| 1 степень | Продолжить прием препарата в прежней дозировке |
| 2 степень |
Отложить терапию до разрешения до изначального уровня. Исключить альтернативные причины. Терапия кортикостероидами. При повторении эпизода или отсутствии улучшений через 6 недель перерыва в лечении и терапии кортикостероидами- отменить терапию лорлатинибом. |
| 3 степени и 4 степени | Отменить терапию лорлатинибом |
| Удлинение интервала QT | |
| 1 степени и 2 степени | Продолжить приём препарата в прежней дозе. Анализ электролитов крови и сопутствующей терапии, коррекция при необходимости. |
| 3 степени | Отложить терапию до разрешения НЯ до 0-1 степени, возобновить с редукцией на 1 ступень. |
| 4 степени | Отмена терапии лорлатинибом |
| Удлинение интервала PR/ атриовентрикулярная (АВ)-блокада | |
| АВ – блокада 1 степени (PR >200мсек) без симптомов |
Первый эпизод или асимптоматическое: продолжить приём препарата, коррекция электролитных нарушений. Второй эпизод и/или: перерыв терапии до разрешения НЯ. Возобновить приём препарат в прежней дозе или редукция на 1 ступень. |
| АВ- блокада 1 степени с симптомами | Приостановить применение препарата. Исключить влияние сопутствующей терапии, коррекция электролитных нарушений. Контроль ЭКГ/симптомов. При разрешении НЯ – возобновить приём препарата с редукцией дозы на 1 ступень. |
| АВ – блокада 2 степени без симптомов | Приостановить применение препарата. Исключить влияние сопутствующей терапии, коррекция электролитных нарушений. Повторить ЭКГ через 48 часов. При разрешении НЯ возобновить приём в прежней дозе или редукция на 1 ступень. |
| АВ – блокада 2 степени с симптомами | Приостановить применение препарата. Исключить влияние сопутствующей терапии, коррекция электролитных нарушений. Решение вопроса об установке кардиостимулятора. При разрешении НЯ возобновить приём препарата с редукцией на 1 ступень. |
| Полная АВ-блокада |
Отмена препарата. Исключить влияние сопутствующей терапии, коррекция электролитных нарушений. Рассмотреть необходимость установки кардиостимулятора. При установке кардиостимулятора возобновить приём препарата в прежней дозе. В отсутствии кардиостимулятора при разрешении НЯ и интервале PR < 200 мсек – редукция препарата на следующую ступень. |
| Другие нежелательные явления | |
| 1-2 степень | Продолжить приём препарат в прежней дозе или редукция дозы на 1 ступень (75 мг) по клиническим показаниям. |
| ≥ 3 степени | Отмена лорлатиниба до разрешения симптомов до 0-2 степени. Прием препарат с редукцией дозы на 1 ступень. |
| Лорлатиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4/5 (амиодарон, апрепитант, кларитромицин, грейпфрутовый сок, азольные противогрибковые препараты, макролиды) | Приводит к увеличению токсичности лорлатиниба ввиду снижения клиренса | Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лекарственного препарата с менее выраженным ингибированием CYP3A4/5. Если необходимо сопутствующее применение мощного ингибитора CYP3A4/5, то начальную дозу лорлатиниба следует снизить со 100 мг один раз в сутки до 75 мг один раз в сутки. Продукты на основе грейпфрута также могут повышать концентрацию лорлатиниба в плазме крови, и их употребления следует избегать. |
| Индукторы CYP3A4/5 (рифампицин, энзалутамид, фенитоин, карбамазепин, митотан, зверобой) | Снижение эффективности лорлатиниба ввиду повышенного клиренса. При одновременном применении лорлатиниба и мощных индукторов CYP3A4/5 также наблюдали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). | Противопоказано одновременное назначение лорлатиниба с сильными индукторами CYP3A. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривороксабан) | Снижение концентрации пероральных коагулянтов в плазме крови | Лорлатиниб может снижать эффективность апиксабана и ривароксабана |
| Субстраты CYP3A4/5 (алфентанил, дигидроэрготамин, фентанил, циклоспорин, эрготамин, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, мидазолам, гормональные контрацептивы) | Лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств | Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может развиться гипертензия. Гипертензия отмечалась у 13% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, в т.ч. 3-й или 4-й степени у 6% пациентов. Медиана времени до проявления гипертензии составляла 6,4 мес. (от 1 дня до 2,8 года), и 2,3% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипертензии. Необходим контроль АД до начала приема лорлатиниба, мониторинг АД через 2 нед. и по крайней мере ежемесячно после этого во время лечения лорлатинибом. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипертензии. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Гепатотоксичность |
Тяжелая гепатотоксичность развивалась у 10 из 12 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу лорлатиниба с многократными ежедневными дозами рифампицина, сильного индуктора CYP3A. Повышение уровня АЛТ или АСТ 4-й степени наблюдалось у 50% пациентов, повышение АЛТ или АСТ 3-й степени — у 33%, повышение АЛТ или АСТ 2-й степени — у 8%. Повышение АЛТ или АСТ отмечалось в течение 3 дней и возвращалось к нормальным пределам в среднем через 15 дней (от 7 до 34 дней); медиана времени восстановления составляла 18 дней у людей с повышением АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени и 7 дней у добровольцев с повышением АЛТ или АСТ 2-й степени. Лорлатиниб противопоказан пациентам, принимающим сильные индукторы CYP3A. Следует прекратить прием сильных индукторов CYP3A в течение 3 периодов полураспада в плазме сильного индуктора CYP3A до начала приема лорлатиниба Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity |
|
| Гипергликемия |
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникнуть гипергликемия. Гипергликемия возникала у 9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг, в т.ч. 3-й или 4-й степени у 3,2% пациентов. Медиана времени до появления признаков гипергликемии составила 4,8 мес. (от 1 дня до 2,9 года), и 0,8% пациентов временно прекратили прием лорлатиниба из-за гипергликемии. Перед началом приема лорлатиниба необходимо определить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак и после этого периодически проводить мониторинг. Следует воздержаться и возобновить в уменьшенной дозе или окончательно прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести гипергликемии. |
|
| Гиперлипидемия |
Повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови может возникнуть у пациентов, получающих лорлатиниб. Повышение общего холестерина 3-й или 4-й степени было отмечено у 18%, а повышение уровня триглицеридов 3-й или 4-й степени — у 19% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день. Медиана времени до развития составила 15 дней как для гиперхолестеринемии, так и для гипертриглицеридемии. В исследованиях приблизительно у 4 и 7% пациентов потребовалось временное прекращение приема и у 1 и 3% пациентов потребовалось снижение дозы лорлатиниба из-за повышения уровня холестерина и триглицеридов. 83% пациентов нуждались в приеме гиполипидемических ЛС, при этом медиана времени начала приема таких ЛС составила 17 дней. Необходимо начать прием или увеличить дозу гиполипидемических средств у пациентов с гиперлипидемией. Необходим контроль уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке перед началом приема лорлатиниба, через 1 и 2 мес. после начала приема лорлатиниба и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в той же дозе при первом эпизоде; возобновить в той же или уменьшенной дозе прием лорлатиниба при рецидиве в зависимости от степени тяжести. |
|
| Кардиотоксичность |
У пациентов, принимающих лорлатиниб, возможно удлинение интервала PR и развитие AV-блокады. У 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, по данным исходной ЭКГ у 1,9% была AV-блокада, а у 0,2% — AV-блокада 3-й степени, и был установлен кардиостимулятор. Необходим контроль ЭКГ до начала лечения лорлатинибом и периодически после этого. Следует воздержаться от приема и возобновить прием в уменьшенной или той же дозе у пациентов, которым был установлен кардиостимулятор, и окончательно прекратить прием у пациентов без кардиостимулятора. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Неврологические осложнения |
У пациентов, принимающих лорлатиниб, может возникать широкий спектр эффектов со стороны ЦНС. К ним относятся судороги, психотические реакции и изменения когнитивных функций, настроения (включая суицидальные мысли), речи, психического статуса и сна. В целом эффекты со стороны ЦНС наблюдались у 52% из 476 пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день в клинических испытаниях. Когнитивные эффекты наблюдались у 28% из 476 пациентов; 2,9% этих событий были тяжелыми (3-я или 4-я степень). Влияние на настроение отмечалось у 21% пациентов; 1,7% этих событий были тяжелыми. Влияние на речь наблюдалось у 11% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Психотические реакции наблюдались у 7% пациентов; 0,6% этих событий были тяжелыми. Изменения психического статуса произошли у 1,3% пациентов; 1,1% этих событий были тяжелыми. Судороги возникали у 1,9% пациентов, иногда в сочетании с другими неврологическими симптомами. Влияние на сон наблюдалось у 12% пациентов. Медиана времени до первого проявления какого-либо эффекта со стороны ЦНС составила 1,4 мес. (от 1 дня до 3,4 года). В целом у 2,1% пациентов потребовалось прекращение приема лорлатиниба из-за влияния на ЦНС; у 10% потребовалось временное прекращение приема и у 8% — снижение дозы. Необходимо воздержаться от приема и возобновить в той же или в уменьшенной дозе или совсем прекратить прием лорлатиниба в зависимости от степени тяжести эффектов. |
|
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Периферическая нейропатия |
Ощущение жжения, синдром запястного канала, дизестезия, формикация, нарушение походки, гипестезия, мышечная слабость, невралгия, периферическая нейропатия, нейротоксичность, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication |
|
| Периферические отеки | Отек – это часто возникающая нежелательная реакция: в исследовании фазы 1/2 у 54,6 % пациентов зарегистрировали ту или иную форму отека (в основном периферические отеки). При отеках 1-2 степени можно попробовать использовать консервативные методы, например, подъем ног выше уровня тела или применение компрессионных чулок при отеке нижних конечностей. При отеках легкой степени тяжести можно рассмотреть возможность применения диеты с низким содержанием соли и увеличения физической активности. Рассмотрите возможность дополнительного использования мочегонного средства, например фуросемида. Если ответ на терапию фуросемидом недостаточный, то можно добавить спиронолактон. | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Удлинение интервала QT |
Удлинение интервала QTc может привести к желудочковой аритмии. В некоторых случаях это может привести к удлинению интервала PR и антиовентрикулярной блокаде.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Пневмонит |
При приеме лорлатиниба могут возникать тяжелые или опасные для жизни побочные реакции со стороны легких, соответствующие интерстициальному заболеванию легких (ИЗЛ)/пневмониту. ИЗЛ/пневмонит возникали у 1,9% пациентов, получавших лорлатиниб в дозе 100 мг 1 раз в день, включая ИЗЛ/пневмонит 3-й или 4-й степени тяжести у 0,6% пациентов. Четыре пациента (0,8%) прекратили прием лорлатиниба из-за развития ИЗЛ/пневмонита. Необходимо незамедлительно провести обследование на наличие ИЗЛ/пневмонита у любого пациента, у которого наблюдается ухудшение респираторных симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ/пневмонита (например, одышка, кашель и лихорадка). Следует немедленно прекратить прием лорлатиниба у пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит. Окончательно прекратить прием лорлатиниба при связанных с лечением ИЗЛ/пневмоните любой степени тяжести. |
|
| Увеличение массы тела |
В исследовании фазы 1/2 с участием 295 пациентов увеличение массы тела зарегистрировали у 26,4 % пациентов, при этом большинство случаев были легкой степени тяжести. Сообщения об увеличении массы тела обычно поступали в течение двух месяцев после начала лечения. Некоторые пациенты отмечали увеличение аппетита. Из-за увеличения массы тела у 2 пациентов потребовалось временно прекратить терапию, и у 2 пациентов потребовалось снижение дозы препарата. Ведение пациентов с увеличением массы тела: хотя данное явление отмечается редко, при более тяжелом увеличении массы тела следует изменять дозу препарата. Обучение пациентов: пациентам следует сообщить о возможном увеличении массы тела. Это позволит им внести изменения в образ жизни, направленные на профилактику возможного увеличения массы тела. |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Стукань Анастасия Игоревна | к.м.н., врач-онколог, начальник научно-организационного управления КубГМУ, доцент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии КубГМУ | КубГМУ, г. Краснодар |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |