| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Соторасиб 1 2 3 4 | 960 мг (перорально) | Принимать 1 раз в сутки независимо от приёма пищи |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности соторасиба, составляющей около 17%. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применения противорвотных препаратов. |
| Печеночная токсичность |
Соторасиб может привести к лекарственному повреждению печени и гепатиту. В исследовании CodeBreaK 100 повышение трансаминаз любой степени до 10%, 3-4 степени до 6-8%. Среднее время до первого появления повышенного уровня АЛТ/АСТ составило 9 недель. Необходим контроль АЛТ и АСТ каждые 3 недели в течение первых 3 месяцев, а далее1 раз в месяц, а также коррекция дозы препарата при развитии печеночной токсичности. |
| Пневмонит |
Соторасиб может вызвать интерстициальную болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит, который может привести к летальному исходу. Среди 357 пациентов, получавших соторасиб в CodeBreaK 100 , ИБЛ/пневмонит возник у 0,8% пациентов, все случаи вначале имели степень 3 или 4, а 1 случай был фатальным. Среднее время до первого появления ИБЛ/пневмонита составило 2 недели. Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИБЛ, для этого по показаниям необходимо выполнить КТ ОГП и спирометрию. Терапию соторасибом следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов и до момента исключения развития лекарственно - индуцированного пневмонита/ИБЛ. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение. |
| Непереносимость лактозы | Препарат соторасиб содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. |
| Диарея | Диарея встречалась в 34 - 42% случаев среди пациентов в исследованиях CodeBreak 100, CodeBreak 200, grade 3 - от 1.5 до 12% случаев. При развитии диареи целесообразно назначение противодиарейных средств (например, лоперамида). |
| Почечная недостаточность | Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, CrCL ≥ 60 мл/мин) коррекция дозы не рекомендуется. Соторасиб не изучался у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (CrCL < 60 мл/мин). Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов с умеренной, тяжелой и терминальной стадией почечной недостаточности. |
| Артралгии и миалгии |
Частота артралгии составляла до 12%, а миалгии - до 35 % (CodeBreak 100). В более поздних исследованиях, частота составляла 1 - 2%. Медиана времени возникновения указанного осложнения неизвестна. Боли в суставах и мышцах усиливаются после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, быть прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях, однако, стандартные методы коррекции данного осложнения не разработаны. Рутинный мониторинг КФК перед началом лечения не требуется, но может быть полезен при наличии клинических показаний (усугубление выраженности миалгии в динамике). |
| Мониторинг исследований |
Перед началом терапии рекомендовано выполнить ЭКГ, общий анализ мочи, клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, коагулограмму, биохимический анализ крови (креатинин, АЛТ, АСТ, общий билирубин, общий белок, альбумин, глюкоза, калий, натрий, кальций, мочевина), рассчитать СКФ. Перед каждым курсом требуется: 1. контролировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой каждые 4 недели; 2. контролировать биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, общий билирубин, электролиты) каждые 3 недели первые 3 месяца, далее - 1 раз в 4 недели. 3. ЭКГ - каждые 4 недели. Контроль коагулограммы и общего анализа мочи по клиническим показаниям. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Соторасиб |
| ≥ 60 | Полная доза |
| <60 (без заместительной почечной терапии) | От приема препарата следует воздержаться в виду отсутствия данных о безопасности соторасиба при СКФ менее 60 мл/мин. |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ/АСТ не выше 3 x ВГН или общий билирубин <2 х ВГН |
Приостановить лечение до снижения степени активности до ≤ 1 степени (АЛТ/АСТ не выше 3 х ВГН) или до восстановления исходных показателей. После этого возобновите лечение со снижением дозы. Уровни снижения дозы: 1. Начальная доза - 960 мг (8 таблеток по 120 мг) один раз в сутки 2. Первое снижение дозы - 480 мг (4 таблетки по 120 мг) один раз в сутки 3. Второе снижение дозы - 240 мг (2 таблетки по 120 мг) один раз в сутки |
| АСТ/АЛТ >3 × ВГН и общий билирубин > 2 × ВГН при отсутствии альтернативных причин | Окончательно прекратить прием cоторасиба |
| Тошнота, рвота или диарея, которые сохраняются несмотря на поддерживающую терапию (включая противорвотную или противодиарейную терапию) | |
| ≥2 степени |
Приостановить лечение до снижения степени активности до ≤ 1 или до восстановления исходных показателей. После этого возобновите лечение со следующего уровня снижения дозы. Уровни снижения дозы: 1. Начальная доза - 960 мг (8 таблеток по 120 мг) один раз в сутки 2. Первое снижение дозы - 480 мг (4 таблетки по 120 мг) один раз в сутки 3. Второе снижение дозы - 240 мг (2 таблетки по 120 мг) один раз в сутки |
| Легочная токсичность | |
| Любая степень |
Приостановить лечение при подозрении на ИБЛ/пневмонит. Выполнить КТ ОГК и спирографию. Окончательно прекратить лечение при подтверждении наличия ИБЛ/пневмонита. |
| Другие осложнения | |
| 3-4 степень |
Приостановить лечение до снижения степени активности до ≤ 1 или до восстановления исходных показателей. После этого возобновите лечение со следующего уровня снижения дозы. Уровни снижения дозы: 1. Начальная доза - 960 мг (8 таблеток по 120 мг) один раз в сутки 2. Первое снижение дозы - 480 мг (4 таблетки по 120 мг) один раз в сутки 3. Второе снижение дозы - 240 мг (2 таблетки по 120 мг) один раз в сутки |
| Артериальная гипертензия | |
| САД 140 - 159 мм рт. ст. или ДАД 90 - 99 мм рт. ст., если ранее АД было в пределах нормы или рецидивирующее или стойкое (≥ 24 часа), или симптоматическое повышение более чем на 20 мм рт. ст. (диастолическое) | Начать антигипертензивную терапию. Контроль ЭКГ. |
| САД ≥ 160 мм рт. ст. или ДАД ≥ 100 мм рт. ст. | Показана коррекция антигипертензивной терапии, временная приостановка терапии соторасибом до снижения САД 120-139 мм.рт.ст или ДАД 80-89 мм.рт.ст. |
| Гипертонический криз |
Полная отмена терапии. Ключевые критерии гипертонического криза: 1. АД ≥ 180/120 мм рт. ст. 2. Признаки острого поражения органов-мишеней, такие как: - Неврологические: инсульт, изменённое сознание, головная боль, рвота, судороги - Кардиальные: стенокардия, ОИМ, ОЛН (острая левожелудочковая недостаточность) - Почечные: резкое снижение СКФ, олигурия, отёки - Ретинальные — ретинопатия, отёк диска зрительного нерва. |
| Протеинурия | |
| Протеинурии 3-4 степени (уровень белка в моче ≥2,5 г/24 ч) |
Приостановите лечение до восстановления до ≤ 1 степени (< 1 г/24 часа). После восстановления возобновите лечение с редукцией дозы. Уровни снижения дозы: 1. Начальная доза - 960 мг (8 таблеток по 120 мг) один раз в сутки 2. Первое снижение дозы - 480 мг (4 таблетки по 120 мг) один раз в сутки 3. Второе снижение дозы - 240 мг (2 таблетки по 120 мг) один раз в сутки |
| Соторасиб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Индукторы CYP3A4 (например, препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин), карбамазепин, фенитоин, барбитураты (фенобарбитон), рифампицин, зверобой, дексаметазон, пиоглитазон и т.д.) | Одновременное применение соторасиба с сильным индуктором CYP3A снижает концентрацию соторасиба в плазме, что может снизить его противоопухолевую активность. | Мониторинг снижения клинического ответа соторасиба. Избегайте совместного применения с индукторами CYP3A4. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Средства, снижающие кислотность желудка | Одновременное применение соторасиба с кислот понижающими средствами снижает его концентрацию в плазме, что может снизить его противоопухолевую активность. | Избегайте одновременного применения ИПП, антагонистов Н2-рецепторов и антацидов местного действия с соторасибом. В случае необходимости применения антацидных средств соторасиб следует принимать за 4 часа до или через 10 часов после применения местного антацидного средства. |
| Субстраты BCRP | Соторасиб — умеренный ингибитор BCRP. Одновременное применение селперкатиниба с субстратами BCRP увеличивает их концентрацию в плазме. | Избегайте совместного применения соторасиба с субстратами BCRP, где минимальные изменения концентрации могут привести к увеличению побочных реакций. Если совместного применения избежать невозможно, следуйте рекомендациям для субстратов BCRP, приведенным в их одобренной маркировке продукта. |
| Субстраты CYP3A4 (например алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) | Одновременный прием соторасиба и субстратов CYP3A4 приводило к снижению их концентрации в плазме, что может также снизить эффективность этих субстратов. | Необходимо избегать одновременного приема препарата соторасиб и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. Если их одновременный прием все же необходим, дозу субстрата CYP3A4 необходимо скорректировать в соответствии с актуальной инструкцией по медицинскому применению/общей характеристикой лекарственного препарата. |
| Субстраты P-gp (например, верапамил, дексаметазон, лоперамид, лозартан и т.д.) | Соторасиб — ингибитор P-gp. Одновременное применение с субстратами P-gp увеличивает их концентрацию в плазме. | Избегайте совместного приема соторасиба с субстратами P-gp, где минимальные изменения концентрации могут привести к увеличению побочных реакций. Если совместного приема избежать невозможно, следуйте рекомендациям для субстратов P-gp, приведенным в их одобренной маркировке продукта. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артралгия и миалгия | Частота артралгии составляла до 12%, а миалгии - до 35 % (CodeBreak 100). В более поздних исследованиях, частота составляла 1 - 2%. Медиана времени возникновения указанного осложнения неизвестна. Боли в суставах и мышцах усиливаются после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, быть прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях, однако, стандартные методы коррекции данного осложнения не разработаны. Рутинный мониторинг КФК перед началом лечения не требуется, но может быть полезен при наличии клинических показаний (усугубление выраженности миалгии в динамике). | |
| Гепатотоксичность | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=hepatotoxicity | |
| Констипация (запор) | Подробнее о ведении констипации у онкологических пациентов в рекомендация ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31697-7/fulltext | |
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Пирексия | Во время терапии соторасибом могут проявляться эпизоды повышения температуры. При исключении инфекционного процесса рекомендуется контроль состояния, прием НПВС по показания и мониторинг клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Артериальная гипертензия |
Рекомендуется контроль АД во время терапии соторасибом. При эпизодах повышения АД: 1. Систолическое артериальное давление 140 - 159 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление 90 - 99 мм рт. ст., если ранее было в пределах нормы или рецидивирующем или стойком (≥ 24 часа), или симптоматическом повышении более чем на 20 мм рт. ст. (диастолическое) или до более чем 140/90 мм рт. ст., необходимо начать антигипертензивную терапию и провести анализ общего анализа мочи для поиска протеинурии. 2. Если систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст. показано коррекция антигипертензивной терапии, временная приостановка терапии соторасибом до снижения САД 120-139 мм.рт.ст или ДАД 80-89 мм.рт.ст. 3. При гипертоническом кризе - полная отмена терапии соторасибом. Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Протеинурия |
Протеинурия — может быть транзиторной или прогрессировать до нефротического синдрома и почечной недостаточности. Протеинурия в исследованиях CodeBreak 100 и CodeBreak 200 не выделялась как отдельное НЯ, однако упоминалась в совокупности НЯ, связанных с почечной токсичностью. Частота почечной токсичности в целом при приеме соторасиба составляла от 3 до 5.9%. 1. При развитии суточной протеинурии 3-4 степени (уровень белка в моче ≥2,5 г/24 ч) приостановите лечение до восстановления до ≤ 1 степени (< 1 г/24 часа). После восстановления возобновите лечение с редукцией дозы. 2. В случае диагностирования протеинурии 1-2 степени, мы рекомендуем выполнять более частый мониторинг (раз в 2-4 недели) общего анализа мочи, СКФ и выполнение УЗИ почек, без отмены соторасиба. 3. При развитии нефротического синдрома - полная отмена терапии. Критерии нефротического синдрома включают: - Протеинурия > 3,5 г/сут; - Гипоальбуминемия (< 30 г/л); - Отёки (часто генерализованные, включая периорбитальные и нижние конечности); - Гиперлипидемия (повышение холестерина и ЛПНП); - Возможна липидурия (жировые капли в моче). Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity |
|
| Ф.И.О. | ДолжноÑÑ‚ÑŒ | МеÑто работы |
|---|---|---|
| Большакова Елена Алексеевна | Врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Чиж Григорий Алексеевич | Врач - онколог, ассистент кафедры онкологии, детской онкологии и лучевой терапии | ФГБУЗ СПБ КБ РАН, ФГБОУ ВО СПБГПМУ МЗ РФ, г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |