| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Эксеместан | 25 мг (перорально) | Принимать 1 раз в сутки желательно после еды |
| Эверолимус 2 3 1 | 10 мг (перорально) | Принимать 1 раз в сутки ежедневно в одно и то же время (желательно утром) натощак или после приема небольшого количества нежирной пищи |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Эметогенность от минимальной до низкой (рвота у 10–30%). Противорвотные препараты могут быть добавлены в схему лечения на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Снижение минеральной плотности костной ткани | У пациенток c остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача. |
| Пневмонит | В процессе терапии эверолимусом описаны случаи интерстициального пневмонита. В течение всего периода приема препарата следует оценивать соответствующие симптомы (одышка, кашель). При появлении признаков пневмонита необходимо срочно выполнить КТ ОГП, при подтверждении диагноза - скорректировать дозу, прервать или отменить терапию. |
| Мукозит |
На фоне терапии эверолимусом возможно развитие стоматита. Перед началом терапии проинструктировать пациента о профилактических мерах. Для профилактики эверолимус-ассоциированного стоматита возможно использование дексаметазона перорально. В связи с отсутствием дексаметазона для полоскания полости рта на территории РФ допустимо использовать следующий раствор объемом 10 мл: 1 мл дексаметазона (в 1 мл раствора 1 мг препарата) для закапывания глаз + 9 мл NaCl 0.9% раствора. Полоскать по 2 минуты 4 раза в сутки. В течение 60 мин после полоскания прием пищи/жидкости не рекомендуется. |
| Гипергликемия |
В процессе терапии эверолимусом может наблюдаться гипергликемия. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови (до начала терапии и 1 раз в 4 недели в процессе лечения). При повышении уровня глюкозы в крови может потребоваться начало противодиабетической терапии (метформин). У пациентов с уже существующим сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы пероральных противодиабетических препаратов или инсулина. Если уровень глюкозы натощак, после начала приема эверолимуса, находится в пределах 14-27,8 ммоль/л, а уровень триглицеридов - в пределах 5,8-11,4 ммоль/л, прием эверолимуса следует прекратить до тех пор, пока он не нормализуется. Возобновите прием эверолимуса по 5 мг один раз в день. Если уровень глюкозы натощак превышает 27,8 ммоль/л или уровень триглицеридов превышает 11,4 ммоль/л, прекратите прием эверолимуса. |
| Гиперлипидемия | Гиперлипидемия является наиболее частым осложнением при приеме эверолимуса. В процессе лечения может потребоваться коррекция дозы эверолимуса или начало приема статинов. |
| Инфекционные осложнения | У пациентов в процессе терапии эверолимусом может наблюдаться иммуносупрессия, необходим тщательный мониторинг возникновения инфекций, включая оппортунистические инфекции. В РКИ общая частота инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 50% в группе эверолимуса и 44% в контрольной группе и была аналогична через 24 месяца (56 и 52% соответственно). Сообщалось о следующих типах инфекций: бактериальные (16% против 12%), вирусные (17% против 13%) и грибковые инфекции (2% против 5%) для группы эверолимуса и контрольной группы соответственно. |
| Мониторинг исследований | До начала терапии необходимо выполнить общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, общий билирубин, общий белок, альбумин, глюкоза, ЛДГ, калий, магний, фосфор, кальций), липидограмму, ЭКГ, рассчитать СКФ. Далее каждые 4 недели требуется мониторировать клинический анализ крови с развёрнутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови. Спустя 3 курса терапии возможно контролировать указанные показатели каждые 8 недель. Каждые 6-8 недель необходимо мониторировать липидный профиль, а также уровень глюкозы натощак. |
| Пневмонит | |
| 1 степень | Продолжить терапию эксеместаном и эверолимусом без редукции доз. |
| 2 степень (симптомы, не лимитирующие повседневную активность) | Прервать терапию эверолимусом. Начать терапию глюкостероидами (преднизолон 20 мг 1 раз в день в течение 10-14 дней). Продолжить терапию эверолимусом в дозе 2.5 мг 1 раз в сутки при разрешении пневмонита до 1 степени и ниже. |
| 3 степень (симптомы, лимитирующие повседневную активность, потребность в кислороде) | Прервать терапию эверолимусом. Начать терапию глюкостероидами (преднизолон 40 мг 1 раз в день в течение 10-14 дней). Продолжить терапию эверолимусом в дозе 2.5 мг 1 раз в сутки при разрешении пневмонита до 1 степени и ниже или отменить терапию. |
| 4 степень (жизнеугрожающее состояние, потребность в ИВЛ) | Отменить эверолимус |
| Мукозиты | |
| 3 степень | Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 2 степени или ниже, и уменьшите дозы для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: полная доза эверолимуса 2 эпизод: снижение дозы эверолимуса до 2.5 мг 1 раз в сутки 3 эпизод: отмена терапии |
| 4 степень | Отмена терапии. |
| Метаболические НЯ (гиперлипидемия, гипергликемия) | |
| 1-2 степень | Полная доза эверолимуса |
| 3 степень | Прервать препарат до разрешения НЯ до 1-2 степени. Возобновить в дозе 2.5 мг 1 раз в сутки. |
| 4 степень | Прекратить приём препарата |
| Почечная недостаточность | |
| <15 (без заместительной почечной терапии) | Разрешается принимать эверолимус и эксеместан без редукции доз. При этом пациент должен получать терапию под тщательным контролем лабораторных исследований. |
| Другие нежелательные явления эверолимуса | |
| 1 степень | Полная доза |
| 2 степень |
Если НЯ переносимо – полная доза. В случае плохой переносимости – прервать прием препарата до разрешения НЯ до 1 степени, затем восстановить в прежней дозе. В случае повторного возникновения НЯ 2 степени - прервать прием эверолимуса до разрешения до 1 степени, затем восстановить в дозе 2.5 мг 1 раз в сутки. |
| 3 степень | Прервать прием препарата до разрешения токсичности до 1 степени, затем продолжить прием в сниженной дозе 2.5 мг. В случае повторного возникновения НЯ 3 степени – прекратить прием препарата. |
| 4 степень | Прекратить прием препарата. |
| Эверолимус | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, апрепитант, лапатиниб, нилотиниб, сорафениб, макролиды, циклоспорин, грейпфрутовый сок и т.д.) | Повышенная токсичность эверолимуса возможна из-за сниженного клиренса. | Избегайте комбинирования или контролируйте токсичность эверолимуса. Если одновременного применения избежать невозможно, рассмотрите возможность снижения дозы эверолимуса на основе тщательного контроля переносимости. |
| Ингибиторы АПФ | Увеличение риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания) | Избегайте комбинирования или обсудите клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Индукторы CYP3A4 и P-gp (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, дексаметазон и т.д.) | Возможно снижение эффективности эверолимуса из-за увеличения клиренса. | Избегайте комбинации или контролируйте снижение клинического ответа на эверолимус. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, контрастное вещество, фрусемид, НПВП) | Аддитивная нефротоксичность. | Избегайте комбинаций или внимательно контролируйте функцию почек. |
| Эксеместан | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Эстроген-содержащие препараты | Блокируют действие эксеместана | Комбинация противопоказана (можно рассмотреть возможность минимального использования местной терапии эстрогенами для купирования вульво-вагинальных симптомов) |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Состояние может улучшаться при движении, а может быть легким или тяжелым, прерывистым или постоянным и сопровождаться воспалением. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Гипергликемия | Если уровень глюкозы натощак, после начала приема эверолимуса, находится в пределах 14-27,8 ммоль/л, а уровень триглицеридов - в пределах 5,8-11,4 ммоль/л, прием эверолимуса следует прекратить до тех пор, пока он не нормализуется. Возобновите прием эверолимуса по 5 мг один раз в день. Если уровень глюкозы натощак превышает 27,8 ммоль/л или уровень триглицеридов превышает 11,4 ммоль/л, прекратите прием эверолимуса. | |
| Гиперлипидемия |
Сообщалось, что после начала приема эверолимуса наблюдается повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что требует необходимости проведения антилипидной терапии, а риск гиперлипидемии увеличивается при более высоких концентрациях эверолимуса в цельной крови. Антилипидная терапия может не нормализовать уровень липидов у пациентов, получающих эверолимус. Любой пациент, которому назначен эверолимус, должен находиться под наблюдением на предмет гиперлипидемии. В случае ее обнаружения, следует начать меры вмешательства, такие как соблюдение диеты, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень липидов. Соотношение риска/пользы следует учитывать у пациентов с диагностированой гиперлипидемией перед началом лечения эверолимусом. Аналогично, соотношение риск/польза от продолжения терапии эверолимусом следует рассматривать у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Применение эверолимуса не изучалось у пациентов с исходным уровнем холестерина >350 мг/дл. |
|
| Инфекционные осложнения | У пациентов в процессе терапии эверолимусом может наблюдаться иммуносупрессия, необходим тщательный мониторинг возникновения инфекций, включая оппортунистические инфекции. В РКИ общая частота инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 50% в группе эверолимуса и 44% в контрольной группе и была аналогична через 24 месяца (56 и 52% соответственно). Сообщалось о следующих типах инфекций: бактериальные (16% против 12%), вирусные (17% против 13%) и грибковые инфекции (2% против 5%) для группы эверолимуса и контрольной группы соответственно. | |
| Мукозиты и диарея |
Для профилактики эверолимус-ассоциированного стоматита возможно использование дексаметазона перорально. В связи с отсутствием дексаметазона для полоскания полости рта на территории РФ допустимо использовать следующий раствор объемом 10 мл: 1 мл дексаметазона (в 1 мл раствора 1 мг препарата) для закапывания глаз + 9 мл NaCl 0.9% раствора. Полоскать по 2 минуты 4 раза в сутки. В течение 60 мин после полоскания прием пищи/жидкости не рекомендуется.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Нейтропения |
Низкий уровень нейтрофилов в крови повышает риск инфекционных осложнений. Пациенты с повышением температуры или подозрением на инфекцию должны быть немедленно обследованы.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Пневмонит | В процессе терапии эверолимусом описаны случаи интерстициального пневмонита. При появлении признаков пневмонита необходимо срочно выполнить КТ ОГП, при подтверждении диагноза - скорректировать дозу, прервать или отменить терапию. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Снижение минеральной плотности костной ткани |
У пациенток c остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=bone_pathology |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Гордеева Ольга Олеговна | к.м.н., врач – онколог, химиотерапевт, заведующая дневным стационаром | ФГБУ ФНКЦ ФХМ им. Ю. М. Лопухина ФМБА России, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |