| День 1-30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Эрдафитиниб 3 4 1 2 | 8 мг (перорально) с повышение дозы до 9 мг с третьей недели | Принимать 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, в одно и то же время. На третьей неделе (с 14-го по 21-й день) после начала приема препарата следует оценить уровень фосфатов сыворотки крови. При значении <2,9 ммоль/л, а также при отсутствии нежелательных реакций 2-й степени и выше и при отсутствии нежелательных реакций со стороны органов зрения любой степени, следует повысить дозу препарата до 9 мг/сут. |
| Описание препарата | Низкомолекулярный ингибитор ферментативной активности рецепторов 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4). Генетические альтерации последних связаны с усиленным опухолевым ростом, метастазированием, ангиогенезом и сниженной выживаемостью пациентов. Эрдафитиниб подавляет фосфорилирование и сигнальную активность FGFR, ослабляет жизнеспособность клеточных линий, экспрессирующих генетически изменённые FGFR, включая их точечные мутации, амплификации и слияния. Эрдафитиниб также ингибирует RET, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, FLT4, KIT и VEGFR2. |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Профилактическая терапия тошноты и рвоты в рутинной практике не рекомендуется. В случае развития тошноты и/или рвоты в процессе терапии возможно использование препаратов как для группы низкого риска. |
| Нарушения зрения |
Эрдафитиниб может вызывать нарушения зрения, включая центральную серозную ретинопатию и отслоение пигментного эпителия сетчатки, что приводит к развитию дефектов полей зрения. Центральная серозная ретинопатия и отслоение пигментного эпителия сетчатки были зарегистрированы у 25 % пациентов, получающих эрдафитиниб со средним периодом манифестации 50 дней. Сухость глаз отмечалась у 28 % пациентов, получающих эрдафитиниб. Офтальмологические осмотры должны производиться ежемесячно в течение первых 4 месяцев лечения эрдафитинибом, а затем каждые 3 месяца. Офтальмологическое обследование должно включать оценку остроты зрения, исследование щелевой лампой, фундоскопию и оптическую когерентную томографию. |
| Гиперфосфатемия | Повышение уровня фосфатов является фармакодинамическим эффектом эрдафитиниба. Гиперфосфатемия была отмечена как нежелательная реакция у 76% пациентов, получавших эрдафитиниб. Среднее время появления гиперфосфатемии составляло 20 дней (от 8 до 116) после начала терапии эрдафитинибом. Всем пациентам необходимо рекомндовать ограничение приема фосфатов и лекарственных средств, влияющих на обмен фосфора. |
| Сухость во рту и мукозиты | В исследовании BLC2001 "Эрдафитиниб или химиотерапия в лечении местно-распространенной/метастатической уротелиальной карциномы" стоматит был зарегистрирован у 58% пациентов (10% степень ≥3), а сухость во рту у 46% (0%). Стоматит был одним из наиболее распространенных НЯ ≥3 степени при применении эрдафитиниба и привел к снижению дозы у 16 пациентов. В связи с чем необходимо информировать пациентов о данных реакциях и обеспечить контроль за данными НЯ в процессе лечения. |
| Уровни редукции доз препаратов |
Эрдафитиниб 9 мг: 1-я редукция - 8 мг 2-я редукция - 6 мг 3-я редукция - 5 мг 4-я редукция - 4 мг 5-я редукция – полная отмена Эрдафитиниб 8 мг: 1-я редукция - 6 мг 2-я редукция - 5 мг 3-я редукция - 4 мг 4-я редукция – полная отмена |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения необходимо выполнить общий анализ крови, биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, общий билирубин, глюкоза, общий белок, альбумин, ЛДГ), фосфор сыворотки крови, калий, натрий, магний, ЭКГ, FGFR3 с использованием валидированного метода тестирования, осмотр офтальмолога, рассчитать клиренс креатинина. В последующем оценить уровень фосфора в сыворотки крови через 14-21 день после начала лечения, а затем контролировать ежемесячно. Клинический анализ крови, биохимический, ЭКГ, электролиты - продолжить мониторировать ежемесячно. Офтальмологический осмотр необходимо проводить ежемесячно в течение первых 4 месяцев и далее каждые 3 месяца. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2) | Эрдафитиниб |
| ≥30 | Полная доза |
| <30 | Приостановить прием препарата до повышения СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2, далее возобновить прием в дозе с редукцией на 1 ступень |
| Гемодиализ | Возможно применение во время гемодиализа с редукцией дозы до 80% от первоначальной |
| Печеночная недостаточность | |
| Child-Pugh A/B | Редукция дозы не требуется |
| Child-Pugh C | Отмена терапии |
| Гиперфосфатемия | |
| 1,8 – 2,9 ммоль/л |
Полная доза. При уровне фосфата ≥2,25 ммоль/л начать прием фосфат-связывающего препарата с пищей (например, селамерекс) до возвращения концентрации фосфатов до уровня <2,25 ммоль/л При стойком повышении концентрации фосфатов в сыворотке крови ≥2,25 ммоль/л в течение 2 месяцев либо при клинической необходимости – редуцировать препарат на 1 дозовый уровень. |
| 2,91 – 3,20 ммоль/л | Приостановить прием эрдафитиниба с еженедельным контролем фосфатов, начать прием фосфат-связывающего препарата с пищей до возвращения концентрации фосфатов до уровня <2,25 ммоль/л. При уровне <2,25 ммоль/л – возобновить в прежней дозе. При стойком повышении концентрации фосфатов в сыворотке крови ≥2,91 ммоль/л в течение 1 месяца либо при клинической необходимости – редуцировать препарат на 1 дозовый уровень. |
| >3,2 ммоль/л |
Приостановить терапию эрдафитинибом с еженедельной оценкой фосфатов до возвращения концентрации до уровня <2,25 ммоль/л (или до исходного). Затем можно возобновить терапию эрдафитинибом на один уровень дозирования ниже. Если концентрации фосфата ≥3,2 ммоль/л сохраняется на протяжении >2 недель, необходимо окончательно отменить прием препарата. Симптоматическая терапия по клиническим показаниям. |
| Значимое ухудшение функции почек по сравнению с исходным уровнем либо гипокальциемия 3 степени вследствие гиперфосфатемии. | Приостановить прием эрдафитиниба с еженедельным контролем фосфатов, при уровне <2,25 ммоль/л возобновить прием с редукцией дозы на 2 уровня |
| Центральная серозная ретинопатия (ЦСР), отслойка пигментного эпителия сетчатки | |
| 1 степень: бессимптомное течение или легкая симптоматика; только клинико-диагностические наблюдения либо аномальные результаты теста с сеткой Амслера. |
Направить на офтальмологическое обследование. При невозможности выполнить офтальмологическое обследование в течение 7 дней – приостановить прием эрдафитиниба до тех пор, пока не представится возможность провести офтальмологическое обследование. Если по результатам офтальмологического обследования не будет выявлено объективных признаков глазной токсичности, продолжить прием препарата эрдафитиниба в той же дозе. Если по результатам офтальмологического обследования будет поставлен диагноз кератит или заболевание сетчатки (т.е. ЦСР), следует приостановить прием препарата вплоть до разрешения этих явлений. Если явления разрешатся в течение 4 недель от офтальмологического обследования, возобновить прием препарата со снижением дозы на 1 уровень. При возобновлении приема препарата продолжить проводить контроль на предмет возможного рецидивирования каждые 1–2 недели. В отсутствие рецидивирования рассмотреть вопрос о возврате к более высокой дозе. |
| 2 степень: умеренная выраженность, ограничены важные аспекты повседневной жизнедеятельности для соответствующего возраста или снижение остроты зрения не более чем до 0,5 по таблице Сивцева (20/40 по таблице Снеллена) или на ≤3 линий от исходной |
Сразу же приостановить прием эрдафитиниба и направить пациента на офтальмологическое обследование. Если по результатам офтальмологического обследования будет поставлен диагноз кератит или заболевание сетчатки (т.е. ЦСР), следует приостановить прием препарата до разрешения этих явлений. Если явление разрешится (полностью, с отсутствием симптоматики) в течение 4 недель от офтальмологического обследования, возобновить прием препарата со снижением дозы на 1 уровень. После возобновления приема препарата на протяжении 1 месяца каждые 1–2 недели проводить контроль на предмет возможного рецидивирования. |
| 3 степень: тяжелое или значимое с медицинской точки зрения течение, не представляющее непосредственной угрозы потери зрения; ограничены аспекты повседневной жизнедеятельности, относящиеся к самообслуживанию, или снижение остроты зрения до менее 0,5 по таблице Сивцева (20/40 по таблице Снеллена) или на >3 линий от исходной |
Сразу же приостановить прием эрдафитиниба и направить пациента на офтальмологическое обследование. Если явление разрешится (полностью, с отсутствием симптоматики) в течение 4 недель, прием препарата можно возобновить со снижением дозы на 2 уровня. На протяжении 1 месяца каждые 1–2 недели проводить контроль на предмет возможного рецидивирования. При рецидиве рассмотреть вопрос об окончательной отмене препарата. |
| 4 степень: последствия представляют угрозу потери зрения; потеря зрения (снижение остроты зрения до 0,1 или ниже по таблице Сивцева [20/200 по таблице Снеллена] в пораженном глазу) | Полная отмена препарата |
| Онихолизис | |
| 1 степень | Полная доза |
| 2 степень | Приостановить прием эрдафитиниба на 1-2 недели. При первом эпизоде и разрешении НЯ до 1 степени в течение 2 недель - возобновить прием в полной дозе. Если НЯ повторное или восстановление до 1 степени занимает более 2-х недель возобновить с редукцией дозы на 1 шаг. |
| 3 степень | Приостановить прием эрдафитиниба на 1-2 недели. При разрешении НЯ до 1 степени возобновить прием с редукцией доз на 1 шаг. |
| 4 степень | Полная отмена препарата |
| Кожная токсичность | |
| 1-2 степень | Редукция дозы не требуется |
| 3 степень | Приостановить терапию эрдафитиниба на срок до 28 дней с еженедельными осмотрами, при разрешении НЯ до 1 степени возобновить терапию с редукцией дозы на 1 шаг. |
| 4 степень | Полная отмена препарата |
| Язвенный стоматит | |
| 2 степень |
Приостановить прием эрдафитиниба, если у пациента имеются другие НЯ 2 степени. Приостановить прием эрдафитиниба, если пациент получает симптоматическую терапию в связи с НЯ более 1 недели. При первом эпизоде и разрешении до 1 степени в течение 2 недель возобновить прием в прежней дозе. При повторном эпизоде или восстановлении позднее чем через 2 недели при 1 степени возобновить прием с редукцией на 1 шаг. |
| 3 степень | Приостановить прием эрдафитиниба с осмотрами 1 раз в неделю. При разрешении НЯ до 1 степени возобновить прием эрдафитиниба с редукцией дозы на 1 шаг. |
| 4 степень | Полная отмена препарата |
| Ксеростомия | |
| 1 степень (густая слюна, питание прежнее, слюноотделение >0,2 мл/мин без стимулирования) | Полная доза |
| 2 степень (обильное потребление воды, питание только жидкой пищей, слюноотделение 0,1 - 0,2 мл/мин без стимулирования) | Полная доза |
| 3 степень (неспособность полноценно питаться перорально, зондоваое питание или парентреальное питание, слюноотделение без стимуляции <0,1 мл/мин) | Приостановить прием эрдафитиниба до 28 дней с еженедельной клинической оценкой. При разрешении НЯ до 1 степени возобновить прием с редукцией дозы на 1 шаг. |
| Другие НЯ | |
| 3 степень | Приостановить прием эрдафитиниба до разрешения НЯ до 1 степени или до исходных значений с последующим возобновлением терапии в дозе на один уровень ниже. |
| 4 степень | Отмена препарата |
| Эрдафитиниб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| CYP3A4 и CYP2C9 ингибиторы (например, амиодарон, флуоксетин, кларитромицин, омепразол, нифедипин, ритонавир, сертралин, вориконазол, грейпфрутовый сок и др.) | Увеличивают концентрацию эрдафитиниба в плазме, что способствует усилению токсичности | Избегайте сочетания или рассмотрите редукцию дозы эрдафитиниба при одновременном использовании. Рекомендуется обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить/видоизменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| CYP3A4 и CYP2C9 стимуляторы (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон и т.д.) | Снижают эффективность эрдафитиниба вследствие повышения клиренса | Избегайте сочетания или внимательно следите за клинической эффективностью эрдафитиниба. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости и в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Апиксабан | Одновременное применение с эрдафитинибом может привести к увеличению концентрации в плазме крови апиксабана, который является субстратом транспортера оттока Р-гликопротеина (P-gp), что приводит к повышению токсичности как апиксабана, так и эрдафитиниба. Было показано, что in vitro эрдафитиниб является ингибитором P-gp. Тем не менее, фармакокинетические данные исследований лекарственного взаимодействия отсутствуют. | Как правило, следует избегать одновременного использования субстратов эрдафитиниба и P-gp. Если требуется одновременное применение, следует применять эрдафитиниб не менее чем за 6 часов до или после введения субстратов P-gp с узкими терапевтическими диапазонами. |
| Препараты, влияющие на уровень фосфатов в плазме (препараты кальция, золедроновая кислота, ибандронат) | Возможно повышение фосфатов крови | Избегайте комбинации |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота |
Несмотря на минимальную эметогенность эрдафитиниба, у некоторых пациентов может возникать тошнота и рвота. В связи с чем возможно рекомендовать прием антиэметиков как при низкоэметогенных режимах.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting |
|
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Гиперфосфатемия |
Эрдафитиниб может вызывать гиперфосфатемию, приводящую к минерализации мягких тканей, кальцинозу кожи, неуремической кальцифилаксии и кальцификации сосудов. Повышение уровня фосфатов является фармакодинамическим эффектом препарата. В совокупной популяции безопасности повышение уровня фосфатов наблюдалось у 73% пациентов, получавших препарат эрдафитиниб. Медиана времени начала повышения уровня фосфатов составила 16 дней (диапазон: 8-421) после начала приема препарата. 24% пациентов получали фосфатсвязывающие вещества во время лечения препаратом. Кальциноз сосудов наблюдался у 0,2% пациентов, получавших эрдафитиниб. Лечащему врачу необходимо следить за гиперфосфатемией на протяжении всего лечения. Пациентам необходимо рекомендовать ограничить потребление фосфатов с пищей (600-800 мг в день; в таким продуктам относятся полуфабрикаты, фастфуд, плавленный сыр, газированные и энергетические напитки) и избегать одновременного применения препаратов, которые могут повысить уровень фосфатов в сыворотке крови. Если уровень фосфата в сыворотке крови превышает 7,0 мг/дл, необходимо рассмотреть возможность добавления перорального связывающего фосфата (например, севеламера гидрохлорида) до тех пор, пока уровень фосфата в сыворотке крови не вернется к <7,0 мг/дл. Кроме того, посоветуйте пациентам немедленно сообщать о болезненных поражениях кожи или любых симптомах, связанных с резким изменением уровня фосфатов, таких как мышечные судороги, онемение или покалывание вокруг рта. |
|
| Гипонатриемия |
Гипонатриемия (ГН) является одним из значимых водно-электролитных расстройств в клинической практике. Снижение уровня натрия приводит к различным осложнениям, в том числе неврологическим. Под ГН следует понимать снижение сывороточной концентрации натрия <135 ммоль/л. В ряде случаев ГН определяется как снижение сывороточной концентрации натрия <134 ммоль/л. ГН классифицируется по нескольким признакам. Классификация гипонатриемии в зависимости от тяжести биохимических нарушений: • легкая - концентрация натрия в сыворотке крови составляет 130-135 ммоль/л, • средне-тяжелая - концентрация натрия в сыворотке крови составляет 125-129 ммоль/л, • тяжелая - концентрация натрия в сыворотке крови составляет менее 125 ммоль/л. Классификация гипонатриемии в зависимости от сроков развития: • острая - если наличие подтверждено за период менее 48 ч, • хроническая - если наличие подтверждено в течение как минимум 48 ч, • в тех случаях, когда установить давность гипонатриемии не представляется возможным, она рассматривается как хроническая, если только данные анамнеза или клинического обследования не свидетельствуют об обратном. Классификация гипонатриемии по клинической симптоматике: • умеренно выраженная симптоматика - любая степень снижения концентрации натрия в крови в сочетании с умеренно выраженными клиническими проявлениями гипонатриемии (тошнота без рвоты, спутанность сознания, головная боль), • тяжелая симптоматика - любая степень снижения концентрации натрия при наличии тяжелых клинических проявлений (рвота, кардио-респираторный дистресс, аномальная и глубокая сонливость, судороги, кома). Лечение ГН зависит от ее продолжительности. Острая ГН проявляется выраженными симптомами, высок риск дислокации головного мозга, поэтому необходима быстрая коррекция уровня натрия. Согласно рекомендациям по диагностике и лечению ГН, в случае развития тяжелых симптомов необходимо незамедлительно осуществить внутривенную инфузию 150 мл 3% гипертонического раствора хлорида натрия или его эквивалента в течение 20 минут. Сразу после инфузии следует проверить концентрацию натрия в сыворотке крови, после чего повторить инфузию 150 мл 3% гипертонического раствора хлорида натрия или его эквивалента в течение 20 минут до достижения целевого увеличения концентрации натрия в сыворотке на 5 ммоль/л. Затем инфузию гипертонического раствора прекратить. Эрдафитиниб должен быть немедленно отменен. В отличие от острой, хроническая ГН часто не имеет симптомов или же они выражены умеренно. При отсутствии жизнеугрожающих симптомов имеется время для диагностического поиска, и наиболее обоснованным подходом является лечение, направленное на устранение причины ГН. В случае умеренно выраженных симптомов рекомендуется ограничение жидкости, прием таблетированных препаратов натрия. Следует также, по возможности, отменить эрдафитиниб. |
|
| Изменение вкуса и запаха | Во время лечения эрдафитинибом может произойти изменение вкусовых ощущений, например, появление металлического привкуса, отвращение к ранее привычной еде или запахам. | |
| Ксеростомия |
Эрдафитиниб может вызвать ксеростомию, также известную как сухость во рту. Ксеростомия может повлиять на речь пациента, глотание и здоровье зубов. Способы борьбы с этим побочным эффектом включают в себя: • качественную гигиену ротовой полости; • использование мягкой зубной щётки; • ограничение острой, кислой, твёрдой пищи, горячей пищи и напитков; • использование зубные пасты без резкого вкуса; • 3-4 раза в сутки использование ополаскивателя для ротовой полости на основе солевого раствора с пероксидом либо соли с содой, «искусственную слюну». |
|
| Ладонно-подошвенный синдром |
Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Мукозиты и диарея |
Диарея и язвенный стоматит являются достаточно частыми нежелательными реакциями эрдофитиниба. В процессе лечения может потребоваться симптоматическая терапия или редукция доз препаратов. Необходимость редукций доз эрдафитиниба в связи с диареей не описана.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Центральная серозная ретинопатия (ЦСР), отслойка пигментного эпителия сетчатки |
Эрдафитиниб может вызывать нарушения зрения, включая центральную серозную ретинопатию и отслоение пигментного эпителия сетчатки, что приводит к развитию дефектов полей зрения. Центральная серозная ретинопатия и отслоение пигментного эпителия сетчатки были зарегистрированы у 25 % пациентов, получающих эрдафитиниб со средним периодом манифестации 50 дней. Сухость глаз отмечалась у 28 % пациентов, получающих эрдафитиниб. При сухости глаз можно рекомендовать пациентам использовать искусственную слезу, часто наносить увлажняющие или смазывающие глазные гели, по крайней мере каждые 2 часа на протяжении времени бодрствования, избегать воздействия солнечного света, когда это возможно и носить солнцезащитные очки в условиях яркого освещения. Офтальмологические осмотры должны производиться ежемесячно в течение первых 4 месяцев лечения эрдафитинибом, а затем каждые 3 месяца. Офтальмологическое обследование должно включать оценку остроты зрения, исследование щелевой лампой, фундоскопию и оптическую когерентную томографию. |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Кожная токсичность |
Эрдафитиниб может вызывать сухость кожи, а также изменения ногтей. На ногтях могут образоваться «гребни» или может произойти отторжение ногтевой пластины. Эти симптомы могут появиться через несколько месяцев после начала лечения, но могут продолжаться в течение многих месяцев после прекращения лечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Осипов Михаил Анатольевич | к.м.н., врач-онколог, руководитель координационного центра противоопухолевой лекарственной терапии, заведующий онкологическим отделением №4 | ГАУЗ НО НИИКО НОКОД, г. Нижний Новгород |
| Волкова Мария Игоревна | д. м. н., профессор, врач-онколог, онкоуролог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Исраелян Эдгар Рудикович | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, г. Москва |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующая химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина, г. Москва |
| Абляметова Авашерфе Сапуетовна | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |