mFOLFOX6 + панитумумаб

Показания:
  • Местно-распространенный рецидивирующий или метастатический колоректальный рак, не подлежащий хирургическому лечению, без мутаций в генах RAS, BRAF, MSS, подтвержденных валидированным методом исследования (оптимально, при отсутствии амплификации и гиперэкспрессии Her2)
ЖНВЛП:
Да
Коды КСГ:
sh0668: Оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день + кальция фолинат 200-400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 400 мг/м² в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² в сутки) 46-чаcовая инфузия в 1-2-й дни + панитумумаб 6 мг/кг в 1-й день; цикл 14 дней
Эметогенность:
Умеренная
Интервал:
14 дней
Условия начала терапии:
  • PS ECOG ≤2
  • Нейтрофилы ≥1.5 x 10^9 /л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9 /л, при тщательном наблюдении и оценки риска развития кровотечений, рассмотреть проведение терапии при уровне тромбоцитов ≥75 10^9 /л
  • СКФ >30 мл/мин/1.73 м2, при СКФ <30 мл/мин/1.73 м2 доза оксалиплатина редуцируется до 65 мг/м2
  • Уровень билирубина <3,0 х ВГН, уровень АЛТ/АСТ <3 х ВГН
  • Отсутствие мутаций в генах RAS, BRAF, MSS подтвержденные валидированным тестом (оптимально, при отсутствии амплификации и гиперэкспрессии Her2)
Противопоказания:
Кальция фолинат:
  • Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В12)
  • Повышенная чувствительность к кальцию фолинату и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Оксалиплатин:
  • Кормление грудью, беременность
  • Миелосупрессия перед началом первого цикла терапии (АЧН< 1,5 x 10^9/л и/или тромбоциты <100 х 10^9/л)
  • Периферическая полинейропатия с функциональными нарушениями до первого цикла терапии
  • Повышенная чувствительность к оксалиплатину и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
  • Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Панитумумаб:
  • PS ECOG >3
  • Беременность, кормление грудью
  • Интерстициальный пневмонит, фиброз легких
  • Повышенная чувствительность к панитумумабу, либо гуманизированным антителам либо другим компонентам препарата
Фторурацил:
  • Доказанный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, DPYD)
  • Кормление грудью
  • Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или другому компоненту, входящему в состав препарата
Примечания:
  • Любая поддерживающая терапия, время инфузии, растворители, объемы и пути введения, указаны как стандартные варианты.
  • Возможно уменьшение дозы фолиевой кислоты (кальция фолината) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из схемы лечения, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
День 1
Препараты Доза, способ введения Время введения
Панитумумаб 5 7 6 мг/кг (в/в инфузия), развести в 100 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 60 минут с использованием инфузионного фильтра 0,22 мкм с низким коэффициентом связывания белка
Дексаметазон 1 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Ондансетрон 2 8 мг (перорально или внутривенно), при внутривенном введении развести в 100–250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить за 30 минут до химиотерапии, при внутривенном введении в течение 15 минут
Оксалиплатин 3 85 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 500 мл 5% глюкозы Вводить в течение 240 минут при первом введении, при последующих – 120 минут
Кальция фолинат 4 400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в 250 мл натрия хлорида 0,9% Вводить в течение 120 минут
Фторурацил 6 400 мг/м2 Вводить медленно струйно
Фторурацил 2400 мг/м2 (в/в инфузия), развести в растворе натрия хлорида 0,9% Вводить через помпу (либо инфузомат): 46-часовая инфузия
День 2-3
Препараты Доза, способ введения Время введения
Дексаметазон 8 мг (перорально или в/м) Принимать 1 раз в день после еды (утром) во 2 и 3 дни
1 На усмотрение врача можно рассмотреть добавление NK-1 ингибитора и/или оланзапина
2 В возрасте старше 65 лет вводить более 15 минут.
3 Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0,9% раствором хлорида натрия и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введе-нию фторурацила. Для дозы оксалиплатина ≤ 104 мг используется 250 мл глюкозы 5%. При приготовлении и введении раствора оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. При развитии нежелательных явления, в том числе ларингофарингеальной дизестезии длительность инфузии оксалиплатина должна быть увеличена до 4-6 часов.
4 Кальция фолинат должен вводиться до фторурацила (подробнее в разделе лекарственные взаимодействия), в качестве растворителя может быть использован 250 мл 5% раствор глюкозы, в этом случае препарат может быть назначен в виде одновременной инфузии с оксалиплатином.
5 Развести в 150 мл в течение 90 минут, если доза > 1000 мг. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Если первая инфузия переносится удовлетворительно, то последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Панитумумаб несовместим с растворами глюкозы. Убедитесь, что наборы для внутривенного введения промыты натрия хлоридом 0,9% до и после введения.
6 До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов.
7 С микробиологической точки зрения панитумумаб должен быть использован сразу после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, медицинский персонал несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C).
Венозный доступ Для проведения этого лечения требуется устройство центрального венозного доступа. Подробнее о венозном доступе в Практических рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access
Эметогенность умеренная (рвота у 30-90% больных и более) Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренноэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после химиотерапии. В настоящее время наиболее предпочтительной антиэметической комбинацией для начальной профилактики тошноты и рвоты у пациентов, получающих умеренноэметогенную химиотерапию, является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.
При наличии других индивидуальных факторов риска развития тошноты и рвоты рекомендуется рассмотреть возможность назначения трехкомпонентных режимов профилактики тошноты и рвоты с использованием оланзапина или апрепитанта/фосапрепитанта с первого курса химиотерапии.
Инфузионные реакции Оксалиплатин связан с высоким риском инфузионных реакций. Подробнее об инфузионных реакциях в рекомендациях RUSSCO
https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

При развитии реакции гиперчувствительности, возможно рассмотреть продолжение терапии с применением в последующем режима десенсибилизации:
1. Фексофенадин 60 мг (или аналогичный Н1-блокатор) внутрь 2 раза в сутки, начиная за 24 ч до проведения ХТ; 120 мг внутрь за 3 часа до ХТ;
2. Дексаметазон 20 мг в/м, в/в или внутрь за 12 ч до ХТ; 20 мг — за 3 часа до ХТ; 20 мг в/в — за 30 мин. до ХТ;
3. Фамотидин 20 мг (или аналогичный Н2-блокатор) в/в или внутрь за 30 мин. до ХТ;
4. Дифенгидрамин 50 мг (или аналогичный Н1-блокатор) в/в за 30 мин. до ХТ, далее 25 мг каждые 4 часа — 3 введения;
5. Дробное введение препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности. При дробном введении оксалиплатин разводится на 5% растворе глюкозы

Подробнее о десенсибилизации в рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2023/2023-10.pdf
Периферическая нейропатия ПН ассоциирована с применением оксалиплатина и является дозозависимым осложнением, включает в себя сенсорные (анестезия, парастезия), реже - моторные и вегетативные нарушения.

1. Сохранение неврологических нарушений, не приводящих к функциональным нарушениям (мешающих самообслуживанию и выполнению рутинной работы) к очередному циклу терапии должна служить поводом для редукции дозы оксалиплатина на 25% на 1 ступень
2. При сохранении неврологических нарушений и присоединением функциональных нарушений, оксалиплатин должен быть отме-нен до их разрешения
Кардиотоксичность Ассоциирована с применением 5 - фторурацила и представлена ишемией миокарда (в том числе бессимптомной) у 4 - 6 % пациентов.

1. Всем пациентам перед началом терапии рекомендовано оценить общий риск ССЗ в соответствии с текущими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике Российского и/или Европейского общества кардиологов с использованием шкалы SCORE HeartScore.
2. В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом.
Кожная токсичность Терапия панитумумабом приводит к развитию угревой сыпи до 90%. Наиболее острые проявления дерматологиеской токсичности возникают в первые 2-4 недели терапии. Необходимо разъяснить пациенту причины возникновения сыпи и дать рекомендации по уходу за кожей. По показаниям доксицииклин 100 мг х 2 раза в день, до 6 недель приема, при необходимости повторные курсы. 1% гидрокортизон, 2% клиндамицин на пораженные участки кожи, 2 раза в день. Необходимо помнить о риске инфекционных осложнений при кожной токсичности. Подробнее о коррекции кожной токсичности в рекомендациях RUSSCO.
Мониторинг исследований  Перед первым курсом необходимо выполнить: клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, креатинин, общий белок, мочевина, мочевая кислота, глюкоза, общий билирубин, кальций, магний), коагулограмму, рассчитать СКФ, ЭКГ.

В дальнейшем продолжить мониторинг тех же показателей перед каждым новым курсом (за исключением ЭКГ, при отсутствии иных рекомендаций кардиолога рекомендуемая частота выполнения ЭКГ - каждые 3 месяца; электролитов и коагулограммы). Контроль коагулограммы - только по клиническим показаниям.

Контроль кальция и магния осуществляется 1 раз в 4-8 недель в течение всего лечения и до 8 недель после завершения лечения панитумумабом.
Гематологическая токсичность
Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л
1.0-1.49 Если пациент клинически здоров, при тщательном мониторинге клинического анализа крови рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах.
от 0,5 до < 1,0 Отложить лечение до восстановления АЧН до 1,5 х 10^9/л, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующих курсах.
<0,5 Отложить лечение до восстановления, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2, рассмотреть вопрос назначения Г-КСФ для последующих курсов.
Фебрильная нейтропения Отложить лечение до восстановления и рассмотреть возможность добавления Г-КСФ в последующие курсы. Если пациент уже получает Г-КСФ – снизьте дозу оксалиплатина до 65 мг/м2 в последующих курсах, фторурацил полсле восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2.
Тромбоциты x 10^9/л
50–74.9 Если пациент клинически здоров, при тщательном мотниторинге анализов рассмотреть вариант продолжения терапии в полных дозах. У соматически отягощенных больных рассмотреть вариант продолжения лечения после восстановления с редукцией дозы оксалиплатина до 65 мг/м2, при сохранении полной дозы фторурацила.
10–49.9 Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 65 мг/м2, поддерживать полную дозу фторурацила.
<10 Отложить лечение до восстановления уровня тромбоцитов >50, в дальнейшем редуцировать дозу оксалиплатина до 50 мг/м2, фторурацил - после восстановления показателей отменить болюс и редуцировать до 1900 мг/м2.
Почечная недостаточность
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Оксалиплатин
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
Повышенный риск побочных явлений
30 - 44 Возможно применение дозы 100%
Повышенный риск нежелательных явлений
Необходим мониторинг функции почек
15 - 29 В большинстве источников, не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.
<15 (без заместительной почечной терапии) Не рекомендовано, недостаточно данных, рассмотреть альтернативный протокол лечения
Заместительная почечная терапия Возможно рассмотреть лечение с дозировки 50%, проведение гемодиализа должно быть начать в течение 1,5 часов после окончания инфузии.
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Панитумумаб
≥ 60 Полная доза
45 - 59 Полная доза
30 - 44 Полная доза
15 - 29 Препарат у пациентов с почечной недостаточностью не изучался. Вероятно, корректировки дозы не требуется.
<15 (без заместительной почечной терапии) Препарат у пациентов с почечной недостаточностью не изучался. Вероятно, коррекции дозы не требуется.
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 Фторурацил
≥ 60 Полная доза
45–59 Полная доза
30–44 Полная доза
15–29 Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
<15 (без заместительной почечной терапии) Возможно применение дозы 100%
Либо рассмотреть редукцию дозы на 25%
Повышенный риск гематологической токсичности
В рамках данного протокола недостаточно информации, необходимо использовать с осторожностью
Заместительная почечная терапия Нет данных о необходимости редукции дозы
Печеночная недостаточность
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 1.5 - 3 х ВГН Снижение доз препаратов не требуется
Билирубин и/или АЛТ/АСТ 3 - 5 х ВГН Дозу фторурацила снизить на 25%
Рассмотреть возможность приостановления химиотерапии.
Билирубин и/или АЛТ/АСТ > 5хВГН Дозу фторурацила снизить на 25% или прервать лечение. Начать гепатопротекторную терапию.
Периферическая нейропатия
Степень 2 (симптомная нейропатия, без функциональных нарушений), которая присутствует в начале следующего цикла Шаг 1. Снизить дозу оксалиплатина на 25%
Шаг 2. Если нарушения сохраняются - снизить дозу оксалиплатина на 50%; либо отменить оксалиплатин
Степень 3 (симптомная нейропатия с функциональными нарушениями, нарушающими способность пациента к самообслуживанию/рутинной работе и т. д.) Шаг 1. Приостановить оксалиплатин до разрешения функциональных нарушений
Шаг 2. По мере разрешения функциональных нарушений, возобновить с уменьшением дозы на одну ступень, либо рассмотреть возможность отмены оксалиплатина.
Степень 4 (утрачена способность к самостоятельному передвижению и обслуживанию) Отмена оксалиплатина
Ларинофарингеальная дизестезия Увеличить продолжительность введения с 2 до 6 часов
Мукозиты
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25%
3 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
Степень 3 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 25%
2 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
3 эпизод – отменить лечение
Степень 4 Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод - снизить дозу оксалиплатина и 5-ФУ на 50%
2 эпизод – отменить лечение
Ладонно-подошвенный синдром
Степень 2 Отложить лечение до тех пор, пока стоматит не достигнет 1 степени или менее, и уменьшите дозу в последующих циклах следующим образом:

1 эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 50%
2 эпизод: отмена 5-ФУ
Степень 3-4 Снизить дозу 5-ФУ на 50 % либо рассмотреть возможность отказа от фторурацила
Диарея
2 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – 100%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25%
3 эпизод - редуцировать 5-ФУ на 50%
4 эпизод – отменить лечение
3 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 25%
2 эпизод – редуцировать 5-ФУ на 50 %, оксалиплатин - до 60 мг/м2
3 эпизод - отменить лечение
4 степень Отложить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 1 или ниже, и уменьшить дозу в последующих курсах следующим образом:

1 эпизод – редуцировать редуцировать 5-ФУ на 50 %, при адъювнтном лечении снизить дозу оксалиплатина до 75 мг/м2, при метастатическом до 65 мг/м2
2 эпизод –отменить лечение
Необъяснимые респираторные симптомы, например, непродуктивный кашель, одышка, хрипы или наличие признаков пневмонии при Rg ОГП
Любая степень Отмена оксалиплатина до исключения интерстициальной болезни или легочного фиброза
Ларингофарингеальная дизестезия
Любая степень Увеличьте время инфузии оксалиплатина с 2 до 6 часов
Кожная токсичность
Кожные реакции 1 степени (<10% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются (не сопровождаются) кожным зудом,покраснением или болезненностью) Не требует корректировки дозировки. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. Использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических стероидов.
Кожные реакции 2 степени (10-30% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются (не сопровождаются) кожным зудом,покраснением или болезненностью, имеют психо-эмоциональную окраску, ограничение активности, мешают в повседневной жизни) Не требует корректировки дозировки. Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR. Использование профилактической антибактериальной терапии (тетрациклины 6-8 недель) и топических стероидов.
Тяжелая кожная реакция ≥ 3 степени (>30% ППТ, паппулы или пустулы, сопровождаются умеренным либо тяжелым кожным зудом,покраснением или болезненностью, имеют психо-эмоциональную окраску, ограничение самообслуживания, возможна локальная суперинфекция) Отложите введение панитумумаба на 2-4 недели, до разрешения кожной токсичности до 1-2 степени
Первое проявление: не требует корректировки дозировки, после разрешения продолжить применять панитумумаб в 100% дозе. Второе проявление: редуцировать дозу панитумумаба до 80% от исходной.
Третье проявление: редуцировать дозу панитумумаба до 60% от исходной.
Четвертое проявление: отменить панитумумаб.
Необходимо следовать правилам ухода за кожей для профилактики и лечения побочных кожных реакций при применении ингибиторов EGFR.
Индуцированная панитумумабом гипомагниемия
1 степень (0,5 ммоль/л-НГН) Продолжить применение панитумумаба, рассмотреть прием магния внутрь
2 степень (0,4 -0,5 ммоль/л) Продолжить панитумумаб и начать прием магния внутрь или магния сульфата внутривенно
3 степень (0,3-0,4 ммоль/л) При наличии симптомов (сонливость, слабость, анорексия, тремор, тошнота, рвота) – отложить введение панитумумаба до разрешения симптомов до 0-2 степени и увеличить дозу принимаемого магния
4 степень (менее 0,3 ммоль/л) Отменить панитумумаб до разрешения симптомов до 0-2 степени и увеличить дозу принимаемого магния
Приведенный ниже список лекарственных взаимодействий не является полным. Более полный перечень и подробную информацию о конкретных лекарственных взаимодействиях можно проверить на сайте www.drugs.com
Оксалиплатин
Взаимодействие Клиническое ведение
Нефротоксичные препараты (например, аминогликозиды, амфотерицин, рентгенконтрастный препарат, фуросемид, НПВП) Дополнительная нефротоксичность Избегайте сочетания или внимательно следите за функцией почек. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента.
Фторурацил
Взаимодействие Клиническое ведение
Бривудин, соривудин 5-фторурацил противопоказан в комбинации с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются сильными ингибиторами фермента DPD, метаболизирующего 5-фторурацил. Возможно возникновение DPD синдрома.
Варфарин 5-фторурацил усиливает антикоагулянтный эффект варфарина Сообщалось о значительном повышении протромбинового времени и МНО у пациентов, принимающих варфарин после начала терапии 5-фторурацилом.
Кальция фолинат Повышает токсичность фторурацила за счет стабилизации связи с тимидилатсинтетазой (фолиевая кислота является предшественником фолиновой кислоты/лейковорина). Механизм действия заключается в усилении действия фторурацила, за счет повышения связывания 5-фторурацила с ферментом-мишенью тимидилатсинтетазой. Возможно уменьшение дозы кальция фолината до фиксированной - 50 мг в 1 день, или же, например, при дефектуре, препарат может быть исключен из режима терапии, без значимого влияния на эффективность и переносимость.
Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней)
Инфузионные реакции При применении панитумумаба у 4% пациентов отмечались инфузионные реакции, при этом у 1% пациентов данные реакции классифицировались как тяжелые (степени 3 и 4 по NCI-CTC).
Во всех клинических исследованиях инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 ч после любой инфузии) отмечались у 3% пациентов, получавших панитумумаб, из которых <1% были тяжелыми (степени 3 и 4 по NCI-CTC). В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие постмаркетинговые отчеты с летальным исходом. Следует прекратить инфузию в случае возникновения тяжелой или угрожающей жизни реакции (например при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии или анафилаксии). В зависимости от тяжести и/или продолжительности реакции следует решить вопрос о постоянной отмене панитумумаба.

У пациентов с легкими или умеренными (степени 1 и 2 по NCI-CTC) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии в течение всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 ч после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 ч после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Ларингофарингеальная дизестезия Острый синдром ларингофарингеальной дизестезии встречается у 1 - 2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков нарушения дыхания (без цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма. Симптомы часто усиливаются под воздействием холода. В таких случаях назначаются антигистаминные и бронхолитические препараты, также симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Инфузия может быть возобновлена с меньшей скоростью по усмотрению врача. В последующих курсах продолжительность инфузии должна быть увеличена (до 6 часов). Подробнее смотрите раздел "Информационные материалы".
Реакции гиперчувствительности Повышенная чувствительность к платине может вызвать одышку, бронхоспазм, зуд и гипоксию. Необходимо обеспечить особое наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические проявления на другие препараты, содержащие платину. В случае анафилактических проявлений инфузию следует немедленно прервать и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано.

Лечение включает в себя инсуфляцию кислорода, стероиды, эпинефрин. Может потребоваться применение вазопрессоров. При острой реакции гиперчувствительности 1 или 2 степени изменения дозы оксалиплатина не требуется, и пациент может продолжать лечение со стандартной премедикацией:

За 45 минут до введения оксалиплатина:
1. Дексаметазон 20 мг + 0,9 NaCl р-р 50 мл в/в в течение 15 минут.

За 30 минут до оксалиплатина:
2. Дифенгидрамин 50 мг + 50 мл 0,9% раствор натрия хлорида + фамотидин 20 мг, вводить в течение 15 минут.

Следует также рассмотреть возможность снижения скорости инфузии (например, с обычных 2 часов до 4-6 часов), поскольку у некоторых пациентов при повторном введении препарата могут развиться более тяжелые реакции, несмотря на премедикацию.
Обычно не рекомендуется проводить повторный прием препарата после тяжелых реакций, угрожающих жизни. Польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском повторения тяжелых реакций.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions
Тошнота и рвота Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting
Экстравазация Непреднамеренное попадание лекарственного средства из кровеносного сосуда в окружающие мягкие ткани, что может привести к их некрозу.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs
Ранние (от нескольких дней до нескольких недель)
Кожная токсичность Дерматологические реакции — эффект ингибиторов рецептора EGFR, обусловленный фармакологическими свойствами, — наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших препарат панитумумаб. Пациенты, у которых на фоне лечения развивались тяжелые дерматологические реакции или ухудшалось течение остальных дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. Во время лечения панитумкмабом и при развитии дерматологических реакций/кожной сыпи рекомендуется использовать солнцезащитный крем и головной убор, т.к. солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций, возникающих на фоне применения препарата.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Ладонно-подошвенный синдром Двусторонняя эритема, болезненность, боль, отек, покалывание, онемение, зуд, сухая сыпь или влажное шелушение и изъязвление ладоней и подошв.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Мукозиты и диарея Пациенты, получающие фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет диареи и получать соответствующее лечение. Как только появится первый эпизод диареи, пациент должен начать пить больше жидкости, содержащих электролиты, и немедленно начать соответствующую противодиарейную терапию. Рекомендуемая в настоящее время противодиарейная терапия - лоперамид (4 мг в первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эта терапия должна продолжаться в течение 12 часов после последнего жидкого стула и не должна меняться. Ни в коем случае не следует назначать лоперамид в таких дозах более 48 часов подряд, из-за риска паралитического илеуса, а также менее чем на 12 часов.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis
Нарушение вкуса У некоторых пациентов во время лечения могут появляться симптомы изменения вкуса (отсутствие вкусовых ощущений (агевзия), снижение вкусовой чувствительности (гипогевзия), повышенная чувствительность (гипергевзия) или искажение вкусовых ощущений (дисгевзия)). Подробнее об этом можно прочитать в рекомендациях ESMO по орфанным симптомам https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(20)32739-3/fulltext
Нейтропения Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia
Слабость Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541
Тромбоцитопения Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения. Необходимо отложить начало нового курса до восстановления уровня тромбоцитов или редуцировать дозу при необходимости.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf
Электролитные нарушения При применении панитумумаба у некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов с целью выявления развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии каждые 2 недели в период лечения панитумумабом и в течение 8 недель после его окончания. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется адекватно поддерживать сывороточные концентрации других электролитов.
Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев)
Алопеция Выпадение волос может происходить со всех участков тела. Пациенты также могут испытывать легкий или умеренный дискомфорт в волосяных фолликулах.
Анемия Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Терапию оксалиплатином следует прервать при подозрении на гемолитический синдром: гематокрит менее 25%, тромбоциты менее 100 000, креатинин более или равен 135 мкмоль/л. Если подтверждается наличие ГУС, оксалиплатин следует отменить навсегда.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД-синдром) До начала лечения возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью фторпиримидинов (стоматит, мукозит, нейтропения, нейротоксичность и диарея). Редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Если исследование не выполнено перед началом лечения в случае развития тяжелых необъяснимых токсических эффектов необходимо дообследование перед продолжением лечения.
Изменение ногтей Гиперпигментация, паронихия, онихолизис, образование гнойной гранулемы, подногтевая гематома и подногтевой гиперкератоз.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions
Когнитивные изменения («химический туман») Когнитивные изменения, характеризуются потерей памяти и забывчивостью.
Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет)
Легочная токсичность Терапию оксалиплатином следует прервать при появлении симптомов, указывающих на фиброз легких, непродуктивного кашля, одышки, тресков, хрипов, гипоксии, тахипноэ или рентгенологических легочных инфильтратов. При подтверждении фиброза легких оксалиплатин следует отменить.
Ф.И.О. Должность Место работы
Феоктистова Полина Сергеевна к. м. н., врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №1 ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва
Федянин Михаил Юрьевич д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва
Фатеева Анастасия Валерьевна заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Химки
Версия протокола
1.0.0.0
Дата протокола
03.11.2024