| День 1 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Фулвестрант 5 | 500 мг (внутримышечно) | Вводить в виде двух последовательных инъекций по 5 мл путем медленной внутримышечной инъекции (1-2 минуты на инъекцию), по одной в каждую ягодицу (по 250 мг) |
| День 1-21 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Рибоциклиб 3 1 2 4 | 600 мг (перорально) | Принимать 1 таблетку 1 раз в сутки внутрь независимо от приёма пищи, в одно и то же время (предпочтительно утром) в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме на 7 дней |
| Эметогенность низкая (рвота у 10–30%) | Противорвотные препараты могут быть добавлены в схему лечения на усмотрение лечащего врача. Убедитесь, что у пациентов также есть достаточное количество противорвотных средств для лечения прорывной рвоты: метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней) |
| Удлинение интервала QT |
При приеме препарата присутствует риск удлинения QT (1.3%) и его осложнения в виде жизнеугрожающей аритмии (полиморфная желудочковая тахикардия). Необходимо с осторожностью применять у пациентов: 1. С врожденным синдромом удлиненного интервала QT; 2. Ранее получающих высокие кумулятивные дозы антрациклинов; 3. Принимающих лекарства, которые могут удлинять интервал QT; 4. С электролитными нарушениями. Факторы риска следует корректировать до начала лечения. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые могут удлинять интервал QT. До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение рибоциклибом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF < 450 мс. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями. Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии рибоциклибом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения требуется контроль клинического анализа крови, биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина, общий белок, общий билирубин, ЩФ, кальций, глюкоза крови), коагулограмма, общий анализ мочи, контроль СКФ, ЭКГ, калий, натрий, магний. В дальнейшем требуется мониторинг клинического анализа крови, электролитов, СКФ, показателей печени и почек перед каждым новым циклом лечения. Контроль клинического анализа крови на 1 и 15 дни терапии рибоциклибом, контроль ЭКГ на 14 день от начала терапии и в начале второго цикла (далее по показаниям). Для пациентов, у которых в течение первых 6 циклов наблюдается нейтропения 1 или 2 степени, клинический анализ крови для последующих циклов должен контролироваться каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. |
| Гематологическая токсичность | |
| Абсолютное число нейтрофилов x 10^9/л | |
| ≥1.0 | Полная доза рибоциклиба |
| 0.5 – 0.99 | Перерыв приеме до достижения уровня АЧН ≥1,0. Возобновление приема в полной дозе. При повторном эпизоде – возобновление приема с редукцией дозы на 1 ступень (400 мг). |
| 0.5 – 0.99 с однократным развитием лихорадки >38,3°C (или выше 38°C в течение более одного часа и/или сопутствующей инфекцией) | Перерыв приеме до достижения уровня АЧН ≥1,0. Возобновление приема с редукцией дозы на 1 ступень (400 мг). |
| <0.5 | Перерыв приеме до достижения уровня АЧН ≥1,0. Возобновление приема с редукцией дозы на 1 ступень (400 мг). |
| Печеночная недостаточность | |
| АЛТ и/или АСТ до 3 х ВГН (1 степень) и билирубин ≤2 х ВГН | Полная доза рибоциклиба |
| АЛТ и/или АСТ 3 – 5 х ВГН (2 степень) и билирубин ≤2 х ВГН |
Если изначально степень <2: 1-й эпизод: отложить прием до снижения степени до 0-1, возобновить прием в полной дозе; 2-й эпизод: отложить прием, затем продолжить с редукцией дозы на 1 ступень (400 мг). Если изначально имелась 2 степень печеночной недостаточности, то прием не прерывают и продолжают в полной дозе. |
| АЛТ и/или АСТ 5 – 20 х ВГН (3 степень) и билирубин ≤2 х ВГН |
Прервать прием рибоциклиба до восстановления трансаминаз до исходного уровня, затем возобновить прием с редукцией дозы до 400 мг. При повторном эпизоде 3-й степени токсичности - прекратить прием рибоциклиба. |
| АЛТ и/или АСТ >20 х ВГН (4 степень) и билирубин ≤2 х ВГН | Прекратить прием рибоциклиба |
| АСТ и/или АЛТ > 3 x ВГН и билирубин > 2 x ВГН (независимо от исходного уровня) | Прекратить прием рибоциклиба |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Рибоциклиб |
| >30 | Полная доза |
| <30 |
Рибоциклиб не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Рекомендуем прервать лечение рибоциклибом для выяснения причин снижения СКФ, начать соответствующую терапию, провести контроль функции почек через 7 дней и возобновить терапию при росте СКФ >30. Пациентам, находящимся на гемодиализе, редукция дозы не требуется. |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Фулвестрант |
| >30 | Полная доза |
| <30 | Как правило дозу фулвестранта снижать не требуется. Однако в инструкции указано, что фулвестрант не изучался при тяжелой почечной недостаточности. Рекомендуем применять с осторожностью. |
| Другие негематологические осложнения рибоциклиба | |
| 1-2 степень | Полная доза |
| ≥3 степень | Прекратить прием препарата до снижения токсичности до 1 степени или меньше или 2-й степени (если НЯ не представляют риска для безопасности пациента). Возобновить лечение со снижением дозы на 1 ступень (400 мг). При повторе НЯ - снижение дозы на 2 ступени (200 мг). |
| Удлинение интервала QT | |
| QTcF >480 мсек |
Прием рибоциклиба должен быть прерван: 1. Если удлинение QTcF разрешится до <481 мсек, возобновите лечение в той же дозе; 2. При повторном эпизоде удлинения QTcF >480 мсек, прервите прием рибоциклиба до укорочения QTcF<481 мсек, продолжить прием с редукцией дозы до 400 мг в сутки. |
| QTcF >500 мсек |
Если удлинение QTcF >500 мсек зарегистрировано на 2-х отдельных ЭКГ, прервите прием рибоциклиба до тех пор, пока QTcF не станет <481 мсек, затем возобновите прием рибоциклиба в дозировке 400 мг в сутки. Если удлинение интервала QTcF> 500 мсек или изменение более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем происходит в сочетании с torsade de pointes или полиморфной желудочковой тахикардией или признаками/симптомами серьезной аритмии, следует навсегда прекратить прием рибоциклиба. |
| Пневмонит | |
| 1 степень (бессимптомная) | Корректировка дозы не требуется. Назначьте соответствующую терапию и контролируйте состояние по клиническим показаниям. |
| 2 степень (бессимптомная) | Прервать дозу до снижения степени <1, затем возобновить прием рибоциклиба с редукцией дозы до 400 мг. |
| 3 степень (тяжелая) | Прекратить прием рибоциклиба. |
| Рибоциклиб | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Ингибиторы CYP3A4 (например, апрепитанты, азольные противогрибковые препараты, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок, ритонавир и т.д.) | Могут замедлять метаболизм рибоциклиба и повышать его концетрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за токсичностью рибоциклиба и анастразола. Если невозможно избежать одновременного приема сильного ингибитора CYP3A4, уменьшите дозу рибоциклиба до 200 мг/сут. Если прием сильного ингибитора CYP3A4 прекращен, увеличьте дозу рибоциклиба до предыдущей (после 5 периодов полувыведения сильного ингибитора CYP3A4). |
| Индукторы CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитон, рифампицин, зверобой и т.д.) | Могут ускорять метаболизм рибоциклиба и снижать его концентрацию в плазме крови | Избегайте комбинации или следите за возможным снижением эффективности рибоциклиба. Рекомендуется тщательное наблюдение за эффективностью лечения с сокращением сроков плановой оценки эффекта при необходимости в зависимости от конкретной клинической ситуации. |
| Пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривороксабан) | Повышение уровня концентрации апиксабана/ривороксабана в крови, повышенный риск кровотечений | Требуется более тщательный контроль за пациентами, получающими данную комбинацию препаратов, на предмет тромбоцитопении и кровотечений. Возможно может потребоваться редукция доз пероральных антикоагулянтов. |
| Препараты, метаболизируемые CYP3A (например, циклоспорин, фентанил, хинидин, эрготамин, пимозид, сиролимус, такролимус и т.д.). | Усиление действия/токсичности этих препаратов возможно из-за ингибирования CYP3A рибоциклиба, что приводит к снижению клиренса. | Избегайте сочетания. Рекомендуем обсудить клиническую ситуацию с консультантом-специалистом, назначившим препарат, вызывающий взаимодействие. По возможности необходимо отменить сопутствующую терапию или редуцировать её дозы с учётом пользы и риска для пациента. |
| Препараты, удлиняющие интервал QTc (например, азольные противогрибковые препараты, трициклические антидепрессанты, антиаритмики и т.д.). | Аддитивный эффект с рибоциклибом; может привести к аритмии по типу torsades de pointes и остановке сердца. | Избегайте комбинации или рассмотрите возможность снижения дозы рибоциклиба. Сведите к минимуму дополнительные факторы риска (например, скорректируйте электролитный дисбаланс), регулярный ЭКГ-контроль на предмет признаков сердечной аритмии. |
| Немедленные (от нескольких часов до нескольких дней) | ||
| Тошнота и рвота | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting | |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Инфекционные осложнения |
Поскольку рибоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов инфекции и лечиться по медицинским показаниям. |
|
| Мукозиты и диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Нейтропения |
В исследованиях III фазы нейтропения была наиболее частым отмечаемым отклонением по данным лабораторных исследований. В зависимости от степени тяжести, контроль нейтропении осуществлялся с помощью мониторинга лабораторных показателей, временной отмены применения ЛС и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения применения ЛС в связи с нейтропенией была низкой (0,8%). ВАЖНО: применение Г-КСФ для лечения или профилактики нейтропении во время терапии CDk4/6 - не требуется! Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia |
|
| Печеночная недостаточность | В клинических исследованиях III фазы проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группе, получавшей рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, по сравнению с группой, получавшей плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией (23,2 против 16,5% соответственно), при этом о нежелательной реакции 3–4-й степени чаще сообщалось у пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантром (±ГнРГ) (11,4 против 5,4% соответственно). О временной отмене применения и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщалось у 10,4% пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, главным образом из-за повышения активности АЛТ (6,9%) и/или ACT (6,1%). Досрочное прекращение лечения в группе пациентов, получавших рибоциклиб вне зависимости от ЛС в комбинации, обусловленное нарушениями функциональных тестов печени, гепатотоксичностью отмечалось в 23,3% случаев по сравнению с 0,4% случаев в группе плацебо. | |
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Тромбоцитопения |
Снижение нормального уровня функциональных тромбоцитов увеличивает риск кровотечения.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2024/2024-2-04A.pdf |
|
| Удлинение интервала QT |
Удлинение интервала QT может привести к фатальным желудочковым аритмиям.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Электролитные нарушения | Рекомендуется проводить мониторинг электролитов сыворотки крови (включая калий, кальций, фосфат и магний) на исходном уровне, перед циклами 2-6 и по клиническим показаниям. | |
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Анемия | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/624_1 | |
| Артралгия и миалгия | Генерализованная боль в суставах и/или скованность и/или мышечные боли, часто усиливающиеся после пробуждения или после длительных периодов бездействия. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Кожная токсичность |
Сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе при лечении рибоциклибом. При появлении признаков и симптомов, указывающих на тяжелые кожные реакции (например, прогрессирующая распространенная кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистых оболочек), прием рибоциклиба следует немедленно прекратить.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Пневмонит | Пациенты должны регулярно контролироваться на предмет легочных симптомов, указывающих на ИЗЛ и/или пневмонит. Пациентам с новыми или ухудшающимися респираторными симптомами следует прервать лечение для дальнейшего обследования. Пациентам с тяжелой формой ИЗЛ или пневмонитом следует навсегда прекратить терапию ингибиторами CDK 4/6. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Андросова Александра Валерьевна | к. м. н., врач – онколог, химиотерапевт | СПБ ГБУЗ "Городской клинический онкологический диспансер", г. Санкт-Петербург |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | врач – онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБУ ВО ТГМУ Минздрава России | |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |