| День 1-28/30 | ||
| Препараты | Доза, способ введения | Время введения |
| Апалутамид 2 1 | 240 мг (перорально) | Принимать 4 таблетки по 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи на фоне продолжающейся АДТ |
| Эметогенность минимальная (рвота <10% больных) | Рутинное применение противорвотных средств не показано в виду низкой эметогенности энзалутамида. При появлении тошноты/рвоты рассмотреть возможность применение противорвотных препаратов. Метоклопрамид 10 мг три раза в сутки при необходимости (максимум 30 мг/24 часа, до 5 дней). |
| Вероятность возникновения судорог | Апалутамид не рекомендуется принимать пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, включая, но не ограничиваясь, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в головном мозге. Если на фоне применения апалутамида развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности. В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0,6 % пациентов, получавших апалутамид, и у 0,2 % пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним. Клинический опыт возобновления применения апалутамида у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует. |
| Удлинение интервала QT | У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT (антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол)), врачи перед назначением апалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт». Кроме того, удлинять интервал QT может и андрогендепривационная терапия. Для пациентов высокого риска развития удлинения интервала QT, в процессе лечения апалутамидом требуется регулярный мониторинг ЭКГ и контроля уровня электролитов (калий, магний, кальций). |
| Риск падений и переломов | Были отмечены случаи падений и переломов у пациентов, получавших апалутамид. Частота встречаемости до 11,7%. Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения апалутамида, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность назначения препаратов, направленных на укрепление костной ткани. |
| Сердечно-сосудистые осложнения и цереброваскулярная патология |
У пациентов, получавших апалутамид, отмечались случаи ишемической болезни сердца и ишемических цереброваскулярных нарушений, включая случаи, приводившие к смерти. У большинства пациентов были факторы риска ишемической болезни сердца/головного мозга. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления признаков и симптомов ишемической болезни сердца и ишемических
цереброваскулярных нарушений. Контроль факторов риска, таких как гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия, должен быть оптимизирован в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи. Кроме того, важным нюансом является тот факт, что безопасность применения апалутамида у пациентов с инфарктом или ОНМК в анамнезе, давностью до 6 месяцев, не установлена. У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями при назначении апалутамида требуется мониторинг факторов риска, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и прочие кардиометаболические нарушения. Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения апалутамида, согласно установленному протоколу лечения. |
| Мониторинг исследований |
Перед началом лечения требуется выполнить клинический анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, альбумин, глюкоза, креатинин, кальций, общий билирубин, общий белок, фосфор), ПСА, тестостерон, коагулограмму (МНО, если пациент получает варфарин в процессе терапии апалутамидом), ТТГ, рассчитать СКФ, выполнить ЭКГ. Контроль клинического анализа крови и биохимического - требуется выполнять 1 раз в 4 недели. ЭКГ по клиническим показаниям, за исключением пациентов с исходным нарушением ритма и риском удлинения интервала QT, которым требуется контроль ЭКГ 1 раз в 4 недели, одновременно с контролем электролитов - калий, магний, кальций. Тестостерон оценивается на 13-й неделе и далее каждые 12 недель, ПСА - ежемесячно. ТТГ - по клиническим показаниям. Лечение апалутамидом продолжается до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или решения пациента прекратить лечение. Плановый медицинский осмотр по поводу переносимости апалутамида и целесообразности продолжения лечения назначается не позднее начала третьего 4-недельного цикла терапии. |
| Почечная недостаточность | |
| СКФ (мл/мин/1,73 м)^2 | Апалутамид |
| ≥ 30 | Полная доза |
| <30 | Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Клиническая значимость при тяжелой почечной недостаточности и безопасность применения не известна. |
| Печеночная недостаточность | |
| АСТ и/или АЛТ> 1.5–5 x ВГН совместно с ЩФ> 2.5–5.0 x ВГН и нормальный билирубин | Полная доза препарата |
| АСТ или АЛТ >1.5-5 x ВГН совместно с ЩФ ≤ 2.5–6 x ВГН и/или билирубин ≤ 1–1.5 x ВГН |
Отложите лечение до тех пор, пока токсичность не разрешится до 1 степени или ниже, и уменьшите дозу для последующих курсов следующим образом: 1 эпизод токсичности: лечение продолжается без редукции доз; 2 эпизод: снижение дозы апалутамида до 180 мг 1 раз в сутки; 3 эпизод: снижение дозы апалутамида до 120 мг 1 раз в сутки; 4 эпизод: отмена терапии. |
| Другие нежелательные явления апалутамида | |
| ≥3 степени | Прервать терапию апалутамидом на 7 дней или до тех пор, пока симптомы не снизятся до ≤1 степени, затем лечение может быть возобновлено в той же дозе или уменьшенной дозе (180 мг или 120 мг). |
| Другие нежелательные явления энзалутамида | |
| 4 степень или обратимый лейкоэнцефалопатический синдром | Отмена терапии. Возврат к лечению, после купирования нежелательных событий, не рекомендуется |
| Тяжелые кожные нежелательные реакции (SCARs) | |
| Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз | Отмена апалутамида. Не допускается возобновление приема апалутамида у пациентов, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз в любой период лечения препаратом, следует рассмотреть альтернативный метод лечения. |
| Пневмонит | |
| Любой степени | Случаи ИЗЛ наблюдались у пациентов, принимавших апалутамид, включая летальные исходы. В случае острого начала и/или необъяснимого ухудшения легочных симптомов лечение апалутамидом следует приостановить до дальнейшего изучения этих симптомов. При диагностировании ИЗЛ прием апалутамида следует прекратить и при необходимости начать соответствующее лечение. |
| Апалутамид | ||
| Взаимодействие | Клиническое ведение | |
| Анальгетики (фентанил, оксикодон) | Снижение эффективности противоболевой терапии | Апалутамид может снижать экспозицию препаратов, метаболизирующихся через CYP3A4, таких как фентанил или оксикодон. Может потребоваться титрация дозы анальгетиков для поддержания контроля боли. |
| Антикоагулянты (варфарин, ривораксабан, апиксабан) | Снижение эффективности антикоагулянтов | При использовании варфарина необходимо усилить мониторинг МНО, так как его концентрация падает. При использовании ПОАК (ривароксабан, апиксабан) возможно снижение их эффективности, что повышает риск тромбоэмболий. |
| Ингибиторы CYP2C8 (например, клопидогрела, деферазирокса, терифлуномида) | Увеличение системной экспозиции апалутамида | Коррекция дозы апалутамида обычно не требуется, однако следует тщательно мониторировать пациента на предмет усиления побочных эффектов (сыпь, утомляемость, падения). |
| Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты зверобоя, эфавиренз, невирапин) | Ускорение метаболизма апалутамида | На основании имеющихся данных, коррекция дозы апалутамида при одновременном применении с индукторами CYP3A4 не требуется. Суммарная активность (апалутамид + активный метаболит) остается в терапевтическом несмотря на отсутствие официальных рекомендаций по смене дозы, у пациентов, принимающих сильные индукторы (особенно фенитоин или рифампицин), целесообразно контролировать уровень ПСА чуть чаще в начале совместной терапии, чтобы убедиться в сохранении ответа. |
| Ранние (от нескольких дней до нескольких недель) | ||
| Артериальная гипертензия |
Гипертензия и приливы относятся к наиболее частым нежелательным явлениям апалутамида. Ранее существовавшую гипертензию следует нормализовать до начала приема препаратов, способных вызвать артериальную гипертензию. В процессе лечения апалутамидом, пациенту рекомендуется вести дневник давления. При необходимости - может потребоваться коррекция антигипертензивной терапии.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Артралгия и миалгия | Часто во время приема апалутамида отмечаются переломы, артралгия и мышечные спазмы. Возможно рассмотреть вопрос о назначении НПВС при интенсивных болях. При резистентности к НПВС возможно рассмотрение вопроса о назначении прегабалина. | |
| Диарея | Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis | |
| Кожная токсичность |
Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась как макулярная или макулопапулезная сыпь. У пациентов регистрировались следующие варианты кожной сыпи: сыпь, макулопапулезная сыпь, генерализованная сыпь, крапивница, зудящая сыпь, макулезная сыпь, конъюнктивит, мультиформная эритема, папулезная сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозная сыпь, стоматит, лекарственная сыпь, язвенный стоматит, пустулезная сыпь, пузыри, папулы, пемфигоид, эрозия кожи, дерматит и везикулярная сыпь. Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3 степени тяжести (определенная как покрывающая > 30 % всей площади поверхности тела) была отмечена у 6 % пациентов, получавших апалутамид. Медиана количества дней до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78 % пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. Лекарственные средства для коррекции сыпи включают местные формы кортикостероидов, пероральные антигистаминные препараты или системные кортикостероиды.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions |
|
| Слабость | Подробнее о слабости у онкопациентов в гайдлайне ESMO или ASCO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36077-4/fulltext https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.24.00541 | |
| Побочные эффекты АДТ |
Побочные эффекты АДТ включают уменьшение минеральной плотности костной ткани; метаболические сдвиги, такие как увеличение массы тела, снижение мышечной массы, увеличение резистентности к инсулину; уменьшение либидо и сексуальная дисфункция; приливы крови к лицу; гинекомастию; уменьшение размеров яичек; анемию и утомляемость. В нескольких обсервационных исследованиях предполагается увеличение риска диабета и нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, хотя в большинстве опубликованных исследований сообщается, что АДТ не связана с большей кардиоваскулярной смертностью. Рандомизированные исследования показали положительный эффект от специальной терапии при некоторых побочных явлениях, включая остеопороз (бисфосфонаты, деносумаб, селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам), маркеры метаболического синдрома (физическая активность, диета, метформин), гинекомастию (тамоксифен, профилактическое облучение), потерю мышечной массы (силовые и аэробные физические упражнения), приливы крови к лицу (венлафаксин, медроксипрогестерон, ципротерона ацетат, габапентин). |
|
| Поздние (от нескольких недель до нескольких месяцев) | ||
| Гипотиреоз | Гипотиреоз, по результатам исследования тиреотропного гормона (ТТГ) через каждые 4 месяца, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести отсутствовали. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе апалутамида и у 3 % пациентов в группе плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7 % пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. При наличии клинических показаний необходимо начать заместительную терапию гормонами щитовидной железы или скорректировать ее дозу. Наличие гипотериоза не является причиной для отмены апалутамида или редукции дозы. | |
| Удлинение интервала QTcF |
У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые могут удлинять интервал QT, врачи перед назначением апалутамида должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт». Кроме того, удлинять интервал QT может и андрогендепривационная терапия.
Подробнее в Практических рекомендациях RUSSCO https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity |
|
| Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз | Крайне редко, но тем не менее в постмаркетинговых исследованиях были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонса. В случае возникновения данного НЯ требуется незамедлительная отмена апалутамида. Не допускается возобновление приема апалутамида у пациентов, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз в любой период лечения препаратом, следует рассмотреть альтернативный метод лечения. | |
| Судороги | Апалутамид следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих эпилептическими припадками или имеющих другие предрасполагающие факторы, включая, но не ограничиваясь следующими: травмы головного мозга, инсульт, первичные опухоли головного мозга или метастазы в головной мозг, алкоголизм. Кроме того, риск развития судорог может быть повышен у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими порог судорожной готовности. | |
| Отсроченные (от нескольких месяцев до нескольких лет) | ||
| Переломы | Были отмечены случаи падений и переломов у пациентов, получавших апалутамид. Частота встречаемости до 11,7%. Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения апалутамида, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность назначения препаратов, направленных на укрепление костной ткани. | |
| Ф.И.О. | Должность | Место работы |
|---|---|---|
| Исраелян Эдгар Рудикович | врач-онколог | НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина |
| Волкова Мария Игоревна | д.м.н., врач-онколог | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина |
| Стативко Олеся Алексеевна | врач-онколог, заведующий химиотерапевтическим отделением №4 | Онкологический центр №1 ГКБ им. С.С. Юдина |
| Фатеева Анастасия Валерьевна | заведующая ЦАОП, врач - онколог, химиотерапевт, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России | ГБУЗ Московской области «Химкинская клиническая больница», г. Москва |
| Федянин Михаил Юрьевич | д. м. н., профессор, руководитель службы химиотерапевтического лечения | ГБУЗ "ММКЦ "Коммунарка" ДЗМ", г. Москва |
| Карабина Елена Владимировна | врач-онколог, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии | ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер», г. Тула |